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让我们期待双免方案更广泛的应用
今年4月，Herbst RS等在JCO发表了阿斯利康公司II期临床试验COAST的研究结果。在不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗与CD73 IgG1单抗Oleclumab，度伐利尤单抗与CD94/NKG2A的IgG4单克隆抗体monalizumab的两种免疫联合方案，与单用度伐利尤单抗的对照组相比较，显示出更好的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），两组联合方案的安全性与单药对照组相比较，无显著差异[1]。
ORR达30%以上，双免方案改善III期NSCLC预后
COAST共招募入组189名III期NSCLC患者，按相同的比例，随机分配到度伐利尤单抗+Oleclumab单抗组、度伐利尤单抗+monalizumab组和单药对照组。主要终点是ORR，次要终点包括安全性、持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、研究者评估的PFS、随访12个月PFS率和总生存期（OS）。
试验的中位随访时间为11.5个月（0.4-23.4月），肿瘤应答情况：
伐利尤单抗联合Oleclumab单抗的ORR为30.0%（95%CI 18.8%-43.2%）；
度伐利尤单抗联合monalizumabORR为35.55%（95%CI 23.7%-48.7%）；
度伐利尤单抗的单药对照组ORR为17.9%（95%CI 9.6%-29.2%）。
随访12个月时，1年PFS率数据为：
度伐利尤单抗联合Oleclumab单抗的PFS率为62.6%（95%CI 48.1%-74.2%）；
度伐利尤单抗联合monalizumab的PFS率为72.7%（95%CI 58.8%-82.6%）；
度伐利尤单抗单药对照组为33.9%（95%CI 21.2%-47.1%）。
两组联合方案的安全性与单药对照组相似：
度伐利尤单抗联合Oleclumab单抗组最常见的不良事件（AEs）为咳嗽（30.5%）、气短（25.4%）、肺炎（18.6%）、疲劳（16.9%）和瘙痒（16.9%）；
度伐利尤单抗联合monalizumab组最常见的AEs为咳嗽（44.3%）、气短（23.0%）、肺炎（16.4%）、疲劳(23.0%)和瘙痒（24.6%）；
度伐利尤单抗单药对照组最常见的AEs为气短（25.4%）、咳嗽（18.2%）、肺炎（16.7%）和关节痛（16.7%）。
3-4级AEs：
度伐利尤单抗联合Oleclumab单抗组为咳嗽（1.7%）、气短（1.7%）、肺炎（0%）、疲劳（0%）和瘙痒（0%）；
度伐利尤单抗联合monalizumab组为咳嗽（0%）、气短（1.6%）、肺炎（1.6%）、疲劳（0%）和瘙痒（0%）；
度伐利尤单抗单药对照组为气短（3%）、咳嗽（0%）、肺炎（0%）和关节痛（0%）。
肺鳞癌也可获益！免疫联合方案仍需进一步探索
COAST入组的患者42.9%为肺鳞癌，提示CD73和CD94/NKG2A抗体在组织学为鳞癌的其它癌种，如头颈鳞癌的免疫联合治疗中也有可为。
2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）公布的I/II期临床试验IPH2201-203结果表明，monalizumab、EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab）、度伐利尤单抗联合使用，40名复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者ORR为32.5%（95%CI 20%-48%），其中3名患者完全缓解（CR），数据提示CD73和CD94/NKG2A抗体的免疫联合策略会扩充到更多的鳞状细胞癌中[4]。
COAST患者入组的大多数患者是白种人（84.1%），亚裔共入组14人（7.4%）。中位年龄为65岁（37-87岁），45.5%的患者分期为IIIA期，54.5%的患者为IIIB/C期。
Antonia SJ等在2017的NEJM上发布了PACIFIC的临床试验结果，度伐利尤单抗单药12个月PFS率为55.9%（51.0%-60.4%），对照组为35.3%（29.0%-41.7%），明显高于COAST度伐利尤单抗单药12个月的PFS率33.9%[5]。
Herbst RS等总结认为差异主要在于入组种族多样性和疾病分期的不同。PACIFIC的亚裔共入组192人（26.9%），高于COAST的14人（7.4%）。PACIFIC中52.9%的患者分期为IIIA期，44.7%的患者为IIIB/C期，而COAST招募了45.5%的IIIA期，54.5%的IIIB/C期患者。在后续的III期PACIFIC-9临床试验里需要平衡这个问题。
COAST以CD73/NKG2A/HLA-E/PD-L1作为肿瘤生物标志物，分别进行了分组统计，受限于样本数，临床意义和临床应用还需要PACIFIC-9的数据补充完善。
亚裔数据亟待补充！从COAST到PACIFIC-9
目前不可切除的III期NSCLC患者，在同步放化疗后使用度伐利尤单抗单药治疗。II期临床试验COAST的数据，展示了CD73和CD94/NKG2A抗体与度伐利尤单抗联合使用的临床疗效和安全性，为这部分患者的治疗方案带来新拓展，从而带来临床受益。继II期COAST之后，后续跟进了III期PACIFIC-9临床试验来进一步获得临床证据。
PACIFIC-9是一项双盲对照、随机多国际中心III期临床试验，计划招募999名患者。入组标准为年满18岁，具有组织学或细胞学证明不可切除的III期NSCLC，之前曾接受过同步放化疗治疗（至少2个疗程的铂类药和54 Gy-66 Gy的放疗）。患者无EGFR和ALK突变，根据PD-L1表达分组。
PACIFIC-9主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、DOR、6/12/24/48个月的PFS、第二次无进展生存期（PFS2）和其他疗效结果等。
2022年4月29日，作为II期临床试验COAST的后续，III期临床试验PACIFIC-9的第一位入组患者开始接受治疗。
总结和展望
III期NSCLC通常分为IIIA、IIIB和IIIC期，对于部分患者而言，仍然有临床治愈的可能。大部分III期NSCLC患者确诊时没有手术指征。免疫检查点抑制剂出现之前，III期NSCLC治疗一般是同步放化疗，结束后定期随访。PACIFIC临床试验结果，给这部分未被满足医疗需求的患者带来了度伐利尤单抗治疗。
2022最新的PACIFIC临床试验5年数据显示，同步放化疗后使用度伐利尤单抗治疗，5年OS为42.9%（38.2%-47.4%），对照组为19.0%（27.3%-39.6%）。5年PFS率为33.1%（28.0%-38.2%），对照组为19.0%（13.6%-25.2%），患者增加了长期生存和临床治愈的机率，切切实实得到了获益[6]。
度伐利尤单抗，改变了不可切除III期NSCLC的治疗指南，可以预见的是，越来越多类似CD73和CD94/NKG2A抗体的免疫联合治疗策略被验证有效，为患者带来新的治疗选择，进一步满足肿瘤医疗需求，我们期待着新的免疫双子星开始启航。
参考资料：
[1]Herbst RS,et al.COAST:An Open-Label,Phase II,Multidrug Platform Study of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab in Patients With Unresectable,Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2022 Apr 22:JCO2200227.doi:10.1200/JCO.22.00227.Epub ahead of print.PMID:35452273.
[2]https://www.creativebiolabs.net/oleclumab-overview.htm
[3]AndréP,et al.Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells.Cell.2018 Dec 13;175(7):1731-1743.e13.doi:10.1016/j.cell.2018.10.014.Epub 2018 Nov 29.PMID:30503213;PMCID:PMC6292840.
[4]D.A.Colevas,et al.Monalizumab,cetuximab and durvalumab in first line treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck.Annals of Oncology(2021)32(suppl_7):S1428-S1457.10.1016/annonc/annonc787
[5]Antonia SJ,et al.Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2017 Nov 16;377(20):1919-1929.doi:10.1056/NEJMoa1709937.Epub 2017 Sep 8.PMID:28885881.
[6]Spigel DR,et al.Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial:Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2022 Apr 20;40(12):1301-1311.doi:10.1200/JCO.21.01308.Epub 2022 Feb 2.PMID:35108059;PMCID:PMC9015199.
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