来源：药智网公众号
近日，BMS与Avidity达成全球许可和研究合作协议，利用Avidity的平台技术，专注多达5个心血管抗体-寡核苷酸偶联(AOC)药物靶点的发现、开发和商业化。
根据协议，Avidity将获得1亿美元预付款，其中含6000万美元现金支付，及按每股7.88美元购买约4000万美元的Avidity普通股，此外，还有高达13.5亿美元的研发里程碑，和高达8.25亿美元的商业里程碑付款等等，BMS潜在累计付款23亿美元（约合人民币160亿元）。
与“魔法子弹”ADC一个字母之差的AOC，眨眼间身价暴涨。
01
AOC的价值，
远不止160亿元
一切皆可联，越联越值钱。ADC的成功,让越来越多的“对象”进入到偶联“配对”范围，AOC就是其中之一。
通过将单抗和寡核苷酸偶联，达到有效的靶向治疗能力，相比寡核苷酸，具有精准靶向和更好药代动力学特性，其结构与ADC相似，主要由发挥组织靶向作用载体（抗体）、连接子（linker）和治疗载荷（小核酸）等三部分构成。
图1 AOC结构
图片来源：美迪西官微
全球首款进入临床的AOC药物AOC 1001就来自Avidity，除AOC 1001之外，Avidity还有2款AOC候选药已进入临床阶段，分别为AOC 1044和AOC 1020。
Avidity在开发AOC项目时，结合3种不同罕见病进行研发，即AOC 1001用于治疗1型肌强直性营养不良症(DM1)，AOC 1044用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)，AOC 1020用于治疗面肩肱肌营养不良症(FSHD)。
图2 Avidity研发管线
图片来源：Avidity官网
目前，全球并无AOC药物获批，据不完全统计，全球进入临床阶段（含IND申请）超过5款，最早“出线”的AOC 1001目前最高也只推进至2期临床，就算临床进展一切顺利，离获批上市也还较遥远，但BMS不仅愿意花160亿元，且还愿意承担所有未来临床开发、监管和商业化活动的资金，这就已让双方合作的AOC项目价值远超160亿元。
AOC到底有何魅力，让BMS不惜花重金拿下？可以从其临床数据窥探一二。
作为首个临床的AOC项目，AOC 1001的研究数据也是最先出炉。2023年4月，Avidity在第75届美国神经病学学会(AAN)年会上，公布了1/2期MARINA试验顶线数据，显示DM1患者各种功能评估有方向性改善，包括6个月期间的肌强直和肌肉力量，且具有良好安全性和耐受性。美国FDA在5月就放宽了部分临床限制，允许12名参与者将剂量升至4mg/kg，并允许新参与者以2mg/kg入组。
图3 AOC 1001 1/2期MARINA试验不良事件
图片来源：Avidity官网
2023年10月，Avidity在第28届世界肌肉协会(WMS)年度大会上，公布了AOC 1001新的数据，增强了先前报道的肌强直、肌肉力量和活动能力改善的积极数据，且超过200次输注，总计46.2患者年的暴露数据，继续显示出良好安全性和耐受性，大多数不良事件为轻度至中度。
图4 AOC 1001 4mg/kg临床疗效
图片来源：Avidity官网
越来越好的临床试验数据，让AOC在偶联药圈中，继ADC之后脱颖而出。
02
重押AOC，
只为应对GLP-1？
心血管领域是BMS支撑业绩的最重要“阵地”，仅抗凝血药物Eliquis在2022年的销售额就达117.89亿美元，比BMS的O药还高出42.91%，占全年总营收（461.59亿美元）的25.54%。
图5 BMS产品2022年销售额
图片来源：BMS 2022年报
“阵地”还在，但有所松动。据BMS的2023年Q3财报显示，Eliquis前三个季度合计销售额为93.32亿美元，同比增长2.54%，而2022年同期销售额为91.01亿美元，同比增长达12.48%，增长有所放缓。
图6 BMS产品2021年和2022年前三季销售情况
图片来源：BMS 2021/2022年Q3财报
其实BMS一直非常重视心血管“阵地”的防守，一方面，延长重磅药物专利保护期，2017年，美国专利商标局授予Eliquis一项关键组合物专利，保护期从2023年2月延至2026年11月；另一方面，寻找接力药物，2020年，BMS斥资131亿美元收购MyoKardia，增强心血管研发管线，获得了mavacamten。2022年4月，mavacamten获美国FDA批准上市，是FDA批准的首款用于HCM治疗的心肌肌凝蛋白变构调节剂，尽管BMS对mavacamten寄予厚望，预测其2029年销售将达40亿美元，但Eliquis成绩太好了，专利到期的市场缺口，不是Mavacamten就能弥补的。
“魔法子弹”ADC近年来的大火，让BMS注意到其“胞弟”AOC，2021年，BMS子公司MyoKardia就与Avidity开展了合作，研究AOC在心脏组织中的潜在效用。
上个月，诺和诺德在美国心脏协会（AHA）年度会议上公布了其有史以来开展的最大规模临床试验--司美格鲁肽心血管获益3期临床SELECT研究最新数据，患有心血管疾病与超重/肥胖症的17604名受试者入组，主要不良心血管事件风险降低20%，值得注意的是，受试者未患糖尿病。
GLP-1的临床数据再次引爆了全球药企的追逐，面对未来Eliquis仿制药的围猎，以及GLP-1进军心血管领域的可能，BMS将重注押在了AOC上，从子公司合作升级到亲自“操刀”，且以购股方式与Avidity共进退。
按合作协议计算，BMS将购入Avidity普通股超500万股，在众多持股者中，也算是“土豪级”了，这也为BMS以后在AOC上向心血管领域外拓展埋下了伏笔。
图7 Avidity持股机构情况
图片来源：东方财富网
03
不止AOC，
BMS还有后手
除了重押AOC巩固心血管“阵地”，BMS还留有后手，在2023年9月的研发日活动上，BMS透露了未来管线发展计划，在18个月内将注册资产数量翻一番，从6个增至12个，新注册资产关键管线更新包括：
细胞疗法BMS-986353扩展到免疫疾病临床试验，包括严重难治性系统性红斑狼疮；潜在的first-in-class蛋白质降解剂golcadomide正在进入一线大B细胞淋巴瘤的3期临床试验；潜在的best-in-class BET抑制剂BMS-986158，用于骨髓纤维化，期待概念验证数据……
另外，从BMS研发管线布局来看，在肿瘤学领域的布局最多，其次是血液学和免疫学领域，均比心血管领域丰富。
图8 BMS研发布局管线
图片来源：BMS官网
就在研发日活动后不久，BMS就以最高58亿美元（含10亿美元潜在价值）收购Mirati，而Mirati的上市产品Krazati是全球第2款获批的KRAS药物，2022年12月获美国FDA加速批准，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，而管线中，除了Krazati的适应症拓展外，MRTX1719、MRTX1133和MRTX0902，均用于肿瘤领域。
图9 Mirati产品及管线
图片来源：BMS官网
在肿瘤学布局本来就最丰富的BMS，又收购Mirati，明显是加强和多样化肿瘤学投资组合，除了继续巩固心血管“阵地”，BMS欲将肿瘤领域推至“阵地”最前沿。
04
结语
创新药赛道上从不缺乏爱冒险的勇士，在踏上赛道的那一刻起，无论将来成功与否，就注定了创新药“盲盒”打开时的刺激。BMS的押注，无论是巩固心血管领域地位，还是壮大肿瘤领域影响，都是大“赌局”，期待更精彩的表现。
参考来源：
1.Avidity官网
2.BMS官网、财报
3.凯莱英药闻官微《BMS：将心血管领域的未来，押注在AOC！》
4.美迪西官微《小核酸抗体偶联药物(AOC)》
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