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与死神“赛跑”，将CAR-T制造时间从2周缩短至1天，大大降低制造成本，缩短患者等待时间——这项“经济适用型”的突破性技术值得期待！
CAR-T治疗是当今肿瘤领域的革命性技术，对于复发难治急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者而言，应用CD19靶向CAR-T治疗，完全缓解率能达到67%-93%。
但是，传统CAR-T技术通常需要9-14天的细胞生产时间，患者接受采血后往往需要3-4周才能等到CAR-T细胞回输。漫长的等待时间可能会导致患者的病情加剧，也同样增加了治疗费用，明显加重的治疗负担。
那么，有没有可能在保证疗效和安全性的基础上，减少CAR-T细胞的体外制备时间，尽早回输细胞，让患者尽早获益？
“四年前，我们和研发伙伴讨论的时候，提到了这个临床需求。”陆军军医大学第二附属医院（重庆新桥医院）血液科张曦教授说道。
“当时，我们国内患者选择进行CAR-T治疗的时间点，往往都是到了疾病治疗到了最后的时刻选择实施。我们发现，CAR-T治疗的等待时间长容易出现2个问题：一是输注时患者白血病细胞负荷高，对疗效和安全性有影响，另外是患者很可能在等待的过程中失去了治疗机会。因此，我们就从解决这个临床实际问题的切入点出发，启动了新CAR-T技术的研发。”
于是，张曦教授团队与相关企业一起，开启了新型CAR-T技术——FasTCAR平台的基础研究。经过一系列的技术创新之后，临床前研究发现：新型FasTCAR平台下生产的CAR-T细胞GC007F不仅培养时间大大缩短至24小时，采血后8天可供临床应用，而且其体外增殖和体内肿瘤杀伤能力较常规CAR-T细胞更强，细胞耗竭少，体内留存时间更长。
基于前期临床前研究的结果，2019年，张曦教授团队发起了多中心I期干预性临床研究（注册号：ChiCTR1900023212）：探讨FasTCAR-T细胞治疗难治复发CD19+急性淋巴细胞白血病的安全性和有效性。
2022年6月24日，该研究成果正式发表于血液学专刊Blood Cancer Journal，文中显示：在全球首批接受FasTCAR-T细胞治疗的18名难治复发急性淋巴细胞白血病患者中观察发现，该疗法不仅安全可控，而且与传统CAR-T相比其细胞更“年轻”，体内扩增能力更强，留存时间长，疗效较为良好，值得后续进一步研究探索。
图：研究刊出信息
文章发表后，“医学界血液频道”第一时间对话了张曦教授，请张教授为我们讲解这项研究的相关背景和临床意义。
一探究竟：何为FasTCAR-T
一般传统的CAR-T制备流程包括T细胞的分离、激活、转染、扩增等，而FasTCAR-T相关技术平台可快速制备同时激活与转染，将制备周期压缩到24小时以内。基于该技术将更有可能开发出表型更年轻、耗竭更少、杀伤更佳的自体CAR-T细胞产品。
张曦教授介绍，临床前研究证实，FasTCAR-T平台相比传统CAR-T平台，的确具有以上潜在优越性，包括：
1.GC007F细胞更“年轻”：流式细胞术分析显示，GC007F细胞内中央记忆型T细胞（TCM）占比更高，效应记忆型T细胞（TEM）占比更低，因此提示GC007F细胞处于更早的分化期，细胞表型更加年轻。
图：GC007F细胞特点（来自原文）
2.GC007F的体外增殖能力更强：与CD19+肿瘤细胞共培养后，会激活GC007F CAR-T细胞并释放IL-2、IFN-γ等细胞因子，具有强劲的CD19特异性应答能力，相比传统CAR-T具有更强的体外肿瘤杀伤作用。
3.GC007F的体内肿瘤杀伤能力表现优异、细胞耗竭减少：动物试验显示，GC007F对小鼠体内的Raji细胞有显著的抑制效果，疗效与常规的CAR-T细胞相比相似甚至更优。并且，它在体内的留存时间达到至少40天，显示出更少的细胞耗竭水平。
图：GC007F细胞内外和体内肿瘤杀伤能力（来自原文）
基于以上临床前研究结果，张曦教授团队联合国内共7家医院，筛选了21名年龄大于14岁的复发性或难治性急性B淋巴细胞白血病患者（入组标准见下滑框）进行首次人体试验。
首先，患者将进行外周血单核细胞采集（3-5×109），随后经过24小时生产及数日的体外质量检测，8天后CAR-T产品GC007F即可回输至患者体内。研究根据CAR-T细胞浓度不同，共分为3个剂量组：0.5×105、1.0×105、1.5×105 CAR+T细胞/kg。最终，共18名患者进入疗效评估。
▍患者入组标准：
（1）男性或女性，年龄14-70岁；
（2）明确诊断为复发性或难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）：
a）复发性：2次及以上骨髓复发或异体造血干细胞移植（allo-HSCT）后骨髓复发，骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥5%；
b）难治性：2轮标准化疗后未达CR状态；
c）费城染色体阳性（Ph+）B-ALL患者需满足如下任意一项：i.酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不耐受；ii.一线、二线TKI治疗后无进展；iii.不适合allo-HSCT；
（3）ECOG≤1；
（4）预计生存期≥3个月；
（5）充足的器官功能储备。
图：临床研究框架图（来自原文，医学界翻译）
▍研究结果共分为4个维度：
1.细胞留存情况：CAR-T细胞的体内浓度在第10天达到峰值（平均DNA复制数量峰值为104899.5/μg），中位持续时间为56天，其中最长持续时间为11.7个月且患者仍在随访中。
图：qPCR和流式细胞仪检测的CAR-T细胞在21名患者外周血的留存情况（来自原文）
2.病情缓解情况：CAR-T输注后28天100%患者达到完全缓解（CR），94.4%达到微小残留病变（MRD）阴性。CAR-T输注后3个月83.3%患者达到CR，77.8%达到MRD阴性。最长缓解期为29个月（未进行造血干细胞移植）。
3.不良事件情况：细胞因子释放综合征（CRS）总发生率为95.2%，严重（≥3级）CRS发生率52.4%。神经系统毒性发生率为28.6%。无一例患者因并发症死亡。
4.患者结局情况：在18名患者中，8名随后进行了自体造血干细胞移植，其中3名持续保持MRD阴性完全缓解，2例复发，3名出现移植相关并发症，最长无疾病生存期为27.3个月。其余10名中有1名保持MRD阴性完全缓解，8名复发，1名死于严重感染，最长无疾病生存期为29个月。
图：18名疗效可评估的患者结局（来自原文）
CAR-T快车道：目前仅是开始
医学界血液频道：作为主要研究者，您认为此次I期临床试验的公布带来哪些信息？
张曦教授：CAR-T细胞治疗在整个肿瘤领域是“革命性”的疗法，之前在复发难治性急性B淋巴细胞白血病患者中也显示出不错的疗效。但是，传统CAR-T治疗的生产周期漫长，而此次我们使用的FasTCAR-T能够将生产时间压缩到24小时，在首次人体试验中显示出较强的细胞增殖和留存T能力，并且毒性反应可控，应该说往前迈出了重要的一步。
医学界血液频道：我们看到研究分为3个剂量组，从细胞耗竭情况和疗效安全性来看，3个剂量组似乎没有明显的差别，不知道您作何评价？
张曦教授：FasTCAR-T本身并没有像我们普通CAR-T一样有长时间的培养过程，它的本质其实是由传统的体外扩增变为体内扩增，因此它输入体内时的生物学特性以及剂量组的掌握和传统的CAR-T是完全不一样的，所以更有必要对这类细胞合适的剂量进行深入探索。
我们在设计最初起始剂量时，比传统CAR-T低了1个数量级（0.5×105），然后再进行了2个往上的爬坡。现在看上来，其实我们在最低剂量组已经看到了足够的疗效，而且总体CRS发生率还是比较高的。
所以，如果要进行后续试验，我们可能需要再往下至少再降1个剂量组，这样可能能进一步把FasTCAR-T平台的真正优势体现出来。
医学界血液频道：我们看到研究中CRS发生率达到了90%以上，相比传统CAR-T这个比例更高，您如何评价它的安全性？
张曦教授：我认为CRS发生率高和细胞本身的特点有一定相关。基础研究发现，GC007F里面年轻态的T细胞会更多，进入体内的扩增能力也更强，峰值时间也会更早。
在临床上我们看到，有些患者刚输注1天就开始发烧，平均3天CRS症状达到顶峰，也的确验证了这一点。
随着临床病例数增多，我们对CRS管理越来越有经验，必要时我们会选择抢先应用托珠单抗，甚至加上小剂量糖皮质激素，也就是说一定要尽早进行干预和处理，不会影响CAR-T的体内增殖和治疗效果。最终，我们这些患者的CAR-T相关不良事件都能够得到良好的控制，没有出现1例死亡。
医学界血液频道：关于患者结局，与传统CAR-T相比，您觉得目前这18例患者能提供哪些信息？
张曦教授：我们这次研究是I期研究，主要终点指标是剂量限制性毒性、不良事件和CAR-T细胞数，纳入的病例数比较少。目前从数据上来看，与我们之前所观察到的传统CAR-T治疗过程相比，FasTCAR-T具有比较好的安全性，疗效和普通CAR-T相当，需要继续临床观察，暂时还看不到临床前研究所呈现出细胞动力学优势，有待后续进一步扩大样本的临床研究证实。
参考文献：
[1]Zhang,C.,He,J.,Liu,L.et al.Novel CD19 chimeric antigen receptor T cells manufactured next-day for acute lymphoblastic leukemia.Blood Cancer J.12,96(2022).https://doi.org/10.1038/s41408-022-00688-4
专家简介
张曦教授
主任医师、教授、博士（后）导师
长江学者特聘教授
陆军军医大学新桥医院全军血液病中心、全军血液病中心、重庆市血液内科医疗质量控制中心主任
中华医学会血液学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员
重庆市医学会血液病专委会主任委员
重庆市首席医学专家
首批重庆市医学领军人才
重庆市科技创新领军人才
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