盘点乳腺癌脑转移系统治疗的研究进展。
乳腺癌（BC）是女性最常见的恶性肿瘤，BC患者容易发生脑转移（BCBM），其发生率仅次于肺癌患者发生的脑转移。尽管乳腺癌的晚期治疗显著延长了患者的生存期，但BCBM的预后仍较差。BCBM的治疗仍存在挑战。脑转移患者的全身治疗对维持中枢神经系统（CNS）疾病的稳定和提高患者的总生存率具有重要意义。当前，BCBM的治疗是一个突飞猛进的研究领域。随着新型靶向药物的不断出现，为BM患者提供了更多治疗选择。近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院的赵艳霞教授及其团队在《Front Oncol》杂志上发表了一篇综述，详解的解读了目前可用的BCBM治疗方案，并概述了未来可能出现的新的治疗选择和正在进行中的临床试验。撷取重要内容整理如下，以飨读者。
2020年，乳腺癌发病率超过肺癌，居全球首位，全球新发病例约230万例，占所有肿瘤的11.7%[1]。随着乳腺癌治疗的发展，患者总生存及预后得到显著改善，然而CNS转移的发生率也随之增加。约7%的转移性BC会发生脑转移（BM）[2]，包括脑实质转移瘤和软脑膜转移瘤。BCBM约占所有脑转移的17%[3-4]，是仅次于肺癌的第二大脑转移原因。BM常见于三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2+乳腺癌。不同乳腺癌亚型脑转移风险不同，与HR+BC相比，HER2+BC和TNBC发生BM的风险是HR+BC的2~5倍[5-6]。虽然晚期BC患者的生存期已经显著延长，但BCBM的预后仍不理想，脑实质转移瘤和软脑膜转移瘤患者的中位生存时间分别为3~23个月和3~4个月[7-8]；HER2+BC患者的生存时间最长，而TNBC患者的生存时间最短[9]。在一项大型多中心研究[10]中，HR+/HER2+BCBM患者的中位总生存期（OS）为18.9个月，HR-/HER2+患者为13.1个月，HR+/HER2-患者为7.1个月，TNBC患者为4.4个月。由于脑转移患者的预后不佳，且缺乏有效干预手段，BCBM的治疗是一个颇具挑战性的临床问题。
大脑是人体内最复杂、最独特的器官，正因如此，在治疗上存在差异。脑微环境由脑实质和软脑膜两种不同的成分组成。脑实质由身体其他部位不存在的细胞组成，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和神经元细胞。软脑膜主要充满脉络丛产生的循环脑脊液（CSF）。血脑屏障（BBB）是CNS的主要守门人。BBB是一个独特的神经血管单元，由连续的无孔血管段组成，与壁细胞、免疫细胞、胶质细胞和神经细胞相互作用，仔细调节脑和血液之间离子、分子和细胞的运动，从而保护CNS免受病原体、毒素、损伤、炎症和疾病的影响，同时也为药物输送到大脑提供屏障。BM治疗过程中产生耐药性的另一个重要因素是BBB外排转运蛋白系统，它逆向转运并阻止药物渗入CNS，包括P-糖蛋白、BC耐药蛋白、多药耐药相关蛋白等。转移性肿瘤的形成可能会部分破坏BBB，使通透性更强。然而，对于有效的药物治疗，它仍不能充分或均匀渗透。
目前，BCBM的主要治疗策略包括局部治疗（手术切除和放疗）和全身治疗。Minniti等的研究[11]表明，BM术后患者接受多次（3×9Gy）立体定向放射外科治疗，在12个月时局部控制率提高到91%。全身治疗对于控制CNS疾病和改善患者生存率非常重要。虽然关于血脑屏障和抗癌药物对BCBM的疗效的文献不足，但我们对全身治疗对BCBM疗效的认识正在迅速增加。本文重点介绍了目前可用于BCBM的系统治疗药物，如化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗以及未来可能出现的新型治疗策略（图1）。
图1. BCBM的靶向治疗
HER2+BC约占所有BC患者的20%[12]。HER是一组可逆性酪氨酸激酶受体，由4个成员组成：表皮生长因子受体（EGFR）/HER1、HER2、HER3和HER4，在调节细胞增殖、存活、分化和迁移方面发挥了核心作用。抗HER2靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、单克隆抗体和抗体-药物偶联物（ADC），可以抑制HER受体的激酶活性，从而阻止肿瘤细胞的增殖和存活。其中，TKI是一种小分子药物，包括拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼，分子量较低，能够更有效地穿透BBB。
曲妥珠单抗是第一个获批HER2+BC适应症的靶向治疗药物，开启了抗HER2治疗的先河。在registHER研究[13]中，与未接受曲妥珠单抗治疗的BM患者相比，接受曲妥珠单抗治疗的患者的OS显著延长（17.5个月 vs 3.8个月）。曲妥珠单抗不能完全穿过BBB，在颅内和颅外病灶的疗效有所差异。一项纳入9020例HER2+BC患者的荟萃分析[14]显示，在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，CNS转移占首次复发部位的比例较大。接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2+患者CNS转移发生率为2.56%，而未接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者为1.94%。
帕妥珠单抗作用于不同的HER2蛋白结合位点，它可以阻止HER2与其他HER受体发生二聚化，从而激活与肿瘤细胞生长、增殖密切相关的PI3K-Akt信号通路。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合使用后可协同增效，为HER2+BC患者提供更高效的治疗。然而，这种双靶联合治疗未能在BM患者中显示出优势。II期PATRICIA研究[15]显示，帕妥珠单抗+高剂量曲妥珠单抗的CNS ORR为11%。早期研究显示，曲帕双靶联合其他药物在BCBM患者显示出一定活性，一项纳入264例HER2+BCBM患者的回顾性观察性研究[16]显示，基线BM患者经曲帕双靶联合紫杉烷一线治疗的ORR为52.4%。III期PHEREXA研究[17]显示，BM亚组患者使用曲帕双靶联合联合卡培他滨治疗的PFS显著升高。总而言之，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为大分子单克隆抗体，通过BBB的能力有限，但与化疗药物联合应用时在一定程度上增加了其颅内活性。
拉帕替尼可逆地抑制HER1（EGFR）和HER2，已获批的适应症为联合卡培他滨治疗HER2+BC。拉帕替尼单药治疗的CNS ORR约仅为6%[18]，而在13例既往接受过曲妥珠单抗和放疗的BCBM患者中，拉帕替尼+卡培他滨的CNS ORR为38%[19]；同时，一项单臂II期临床研究[20]显示，在未经治疗的BCBM患者中，拉帕替尼+卡培他滨的CNS ORR可高达65.9%。并且，拉帕替尼+卡培他滨的治疗也与首次进展时较低的CNS发生率相关。一项III期随机试验[21]表明，与卡培他滨单药治疗相比，联合治疗中首次进展时CNS受累病例较少（2% vs 6%，P=0.045）。在肿瘤异种移植模型中，拉帕替尼联合分割放疗可能对HER2+BCBM有效。一项Ⅰ期研究[22]显示，在28例BCBM患者中，拉帕替尼联合WBRT的CNS ORR高于单独WBRT（79% vs 36%）。
奈拉替尼不可逆地抑制HER2、HER1和HER4，并可能通过抑制ATP结合盒B1的转运功能，减少药物外排并增强药物敏感性，从而穿过完整的BBB。在一项奈拉替尼+卡培他滨治疗难治性HER2+BCBM患者的Ⅱ期研究[23]中，既往接受过和未接受过拉帕替尼治疗的患者分别有33%和49%达到了CNS ORR。一项针对未经治疗的转移性HER2+BC的随机临床研究[24]中，奈拉替尼+紫杉醇组和曲妥珠单抗+紫杉醇组分别有8.3%和17%的患者出现有症状或进展性CNS复发，这提示奈拉替尼对BC CNS转移具有预防作用。
吡咯替尼是一种靶向HER1、HER2和HER4的不可逆TKI。Ⅱ期PERMEATE研究[25]表明，接受吡咯替尼+卡培他滨治疗的新发BM患者（队列A，n=59，既往未接受过放疗）的颅内ORR为74.6%；在放疗后进展的BM患者（队列B，n=19）中，经吡咯替尼+卡培他滨治疗的颅内ORR为42.1%。两个队列的中位PFS分别为11.3个月和5.6个月。PERMEATE研究为脑转移，尤其是新发脑转移患者的药物治疗提供了强有力的循证医学证据。但该方案的疗效仍需更多的随机对照研究进行进一步验证。
图卡替尼是一种选择性靶向HER2的TKI，对EGFR的抑制作用较小，因此副作用比其他TKI更少。2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准图卡替尼用于HER2+BCBM的治疗。该适应症的获批基于HER2CLIMB研究[26]，在291例脑转移患者中，图卡替尼组和安慰剂组的估计1年PFS率分别为24.9%和0%。两组的中位PFS分别为7.6个月和5.4个月；CNS ORR分别为40.6%和22.8%（P<0.001）。但图卡替尼组的≥3级的腹泻、肝损伤等不良反应发生率明显高于对照组。
2.3 ADC药物
T-DM1是由曲妥珠单抗和细胞毒性药物DM1（微管抑制剂）通过硫醚连接子偶联组成的ADC药物，已被批准用于紫杉烷和曲妥珠单抗治疗失败的HER2+转移性BC患者的治疗，以及用于紫杉烷和曲妥珠单抗新辅助治疗后残留浸润性病变的早期HER2+BC患者的辅助强化治疗。Ⅲ期EMILIA研究[27]显示，基线CNS转移的亚组中，T-DM1组的OS为26.8个月，而卡培他滨+拉帕替尼组为12.9个月（HR=0.38，P=0.008）；两组的PFS相似（5.9个月vs5.7个月，P=1.0）。单臂、Ⅲb期KAMILLA研究[28]共纳入了2002例HER2+BC患者，398例基线合并BM。在398例BM患者中，T-DM1治疗的中位PFS和OS分别为5.5个月和18.9个月。在126例可测量病灶的BM患者中，T-DM1治疗的CNS ORR为21.4%。以上研究数据表明，T-DM1可能是HER2+BCBM的有效治疗药物。
另一种ADC是德曲妥珠单抗（T-DXd），由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗、基于GGFG四肽序列的可裂解连接子和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd组成。与T-DM1相比，T-DXd的药物抗体比更高（8 vs 3~4）。Ⅱ期DESTINY-Breast01研究[29]在既往接受过T-DM1治疗的HER2+转移性BC患者中评估了T-DXd的疗效和安全性，在BM亚组（n=24）中，中位PFS为18.1个月。DESTINY-Breast03研究[30-31]再次验证了这一结论，在82例BCBM患者中T-DXd的疗效优于T-DM1，两组的中位PFS分别为15.0个月和3.0个月（HR=0.25），ORR分别为67.4%和20.5%。多项研究表明，新型ADC药物针对稳定性BM HER2+BC患者均能发挥卓越抗肿瘤活性。
综上所述，现有数据表明，大分子单克隆抗体、小分子TKI和ADC等药物治疗HER2+BCBM的颅内疗效显著。但仍有一些问题需要解决，如治疗性腹泻和肝损伤可能是限制因素，需要进行适当监测；每种药物的最佳给药时间和顺序尚需深入探索。
相比其他BC亚型，HR+BC患者发生BM的可能性更低，内分泌治疗对BM的影响尚不明确。他莫昔芬及其代谢产物在脑转移瘤和脑组织中的浓度比血清中高46倍，提示他莫昔芬可能对临床有益。此外，在临床前模型中，雌激素通过改变极化和抑制M2型小胶质细胞的吞噬活性促进脑转移的发生，而他莫昔芬阻断其极化并增强其吞噬能力，从而抑制脑转移发生。其他内分泌治疗，如醋酸甲地孕酮和来曲唑，在BCBM患者中只有少量的病例报道记录了其治疗反应，疗效尚未在大样本临床试验中得到证实。
HR+BC细胞的生长依赖于细胞周期蛋白D1，通过细胞周期蛋白D1激活细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和CDK6），从而诱导G1-S期转变并进入细胞周期。CDK4/6抑制剂是伴颅外疾病的HR+BC患者的可靠治疗选择。在临床前模型中，阿贝西利的中枢渗透性优于其他CDK4/6抑制剂；在继发性BM患者的脑组织中，检测到阿贝西利及其代谢产物的可测量浓度浓度。在阿贝西利单药治疗的多队列JPBO研究[34]中，队列B纳入了58例继发性BM的HR+/HER2-BC，结果显示，25%的患者达到临床获益（CR、PR或SD&>6个月），但颅内ORR仅为5.6%。CDK4/6抑制剂治疗BCBM的有效性有待继续验证。
依维莫司是一种激酶抑制剂，选择性抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），并且可以很容易穿透小鼠模型的CNS。然而，Ⅱ期研究[35]显示，依维莫司、曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗进展性HER2+BCBM的颅内RR仅为4%。另一项评估依维莫司、拉帕替尼和卡培他滨治疗HER2+BCBM的Ⅰb/Ⅱ期研究[36]的CNS ORR达28%，提示探索依维莫司最佳联合治疗拍档的必要性。
由于缺乏特异性治疗靶点，化疗是TNBC的主要治疗手段。其中，可穿过血脑屏障的化疗药物包括卡培他滨、铂类化合物和替莫唑胺。但其疗效有限，新的化疗药物仍在积极探索中。
卡培他滨是胸苷酸合成酶（参与转移性肿瘤细胞中DNA的复制）抑制剂，一般被用作化疗。有研究表明卡培他滨或其代谢产物可穿透BBB，其对BCBM患者的疗效也有文献报道。Chao及其同事评估了873例BCBM患者的数据[37]，结果显示，接受化疗的患者比未接受化疗的患者生存期延了长2.4~12.2个月。在复发CNS肿瘤患者中，局部BCBM治疗后接受化疗的患者至脑转移复发时间较长。卡培他滨单药治疗BCBM患者的中位OS为11.8个月。
顺铂是一种铂类药物，通过形成铂-DNA加合物使DNA烷化，损伤DNA，阻滞G1/S期，促进细胞凋亡。在体外血脑屏障模型中，5µM至20µM的顺铂可降低MDA-MB-231细胞的脑转移发生率。一项纳入了12例BCBM患者的Ⅱ期研究[38]显示，贝伐珠单抗+依托泊苷+顺铂治疗的CNS ORR为75%，中位CNS PFS为6.6个月。
替莫唑胺是一种口服烷化剂，具有穿越BBB的潜力，常用于胶质瘤的治疗，在BC中的疗效尚不明确。一项荟萃分析显示，在BCBM患者中，替莫唑胺联合全脑放疗（WBRT）并无临床优势。一项Ⅱ期临床研究[39]显示，替莫唑胺在18例既往接受过大量预治疗的转移性BC患者中未显示出客观缓解；还有一项Ⅱ期研究[40]显示，WBRT联合替莫唑胺治疗BCBM在ORR、PFS和OS方面并未优于WBRT组，治疗6周时，WBRT组的ORR为36%，WBRT+替莫唑胺组的ORR为30%。WBRT组的中位PFS和OS分别为7.4个月和11.1个月，WBRT+替莫唑胺组分别为6.9个月和9.4个月。
Etirinotecan pegol（NKTR 102）是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康的衍生物。临床前研究显示，NKTR 102相比伊立替康可以提高TNBC脑转移模型的生存率。在Ⅲ期BEACON研究[41]中，与医生选择的化疗（TPC）相比，NKTR 102组BCBM患者的死亡风险显著降低（HR=0.51；P<0.01），中位OS分别为10.0个月和4.8个月。在转移性BC患者中比较NKTR 102与TPC的Ⅲ期研究ATTAIN显示，BM患者中，NKTR 102组和TPC组的中位PFS分别为3.9个月和3.3个月（P=0.07)[42]，两组的中位OS几乎相同（7.8个月和7.5个月；P=0.60）[43]，与BEACON研究中观察到的OS显著改善存在差异。
ANG1005是一种新型紫杉烷衍生物，由3个与Angiopep-2共价结合的紫杉醇分子组成，可穿过BBB，并通过LRP1转运系统进入恶性细胞。一项Ⅱ期临床研究[44]显示了ANG1005的显著CNS疗效，BCBM患者的颅内总体ORR为15%，颅内临床获益率（CBR）为68%。中位颅内PFS和OS分别为2.8个月和7.8个月。
4.2 ADC
戈沙妥珠单抗（SG）是一种ADC，由靶向Trop-2抗原的人源化IgG1抗体与伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成，能够穿过BBB。Trop-2是一种在BC中大量表达的跨膜糖蛋白。一项比较SG与TPC治疗转移性TNBC的Ⅲ期ASCENT研究[45]显示，在稳定性BM亚组（n=61）中，SG的中位PFS和OS分别为2.8和6.8个月，而TPC分别为1.6和7.5个月；两组的ORR分别为3%和0%。
脑转移瘤可以利用宿主的血管系统使血管异常和扭曲。血管生成抑制剂可以重塑和正常化肿瘤血管，在BM的治疗中可以发挥至关重要的作用。在BCBM的临床前小鼠模型中，靶向血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗与OS改善相关。两项II期临床试验[46-47]证实，WBRT后进展的BCBM患者经贝伐珠单抗联合铂类药物治疗，CNS ORR为63-77%，中位OS为10.5-14.1个月。此外，贝伐珠单抗还可控制颅内水肿，一项回顾性研究[48]显示，BCBM患者经贝伐珠单抗治疗能较好控制颅内水肿，控制率为77.14%。
同源重组是修复双链DNA断裂的无错误机制，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过抑制DNA同源重组促进肿瘤细胞凋亡。乳腺癌易感基因1和1（BRCA1、BRCA2）的突变，使肿瘤对PARP抑制剂治疗敏感。约一半携带BRCA1或BRCA2突变的BC患者在晚期发生BM。在Ⅲ期EMBRACA研究[49]中，与TPC组相比，他拉唑帕尼显著改善了PFS和ORR；BM亚组中PFS的获益甚至高于无BM患者（HR=0.32 vs HR=0.58）。
一般来说，健康脑实质中不存在淋巴细胞，属于免疫豁免部位，但人类脑转移瘤已被证实有明显的T细胞浸润。回顾性研究发现，90%以上的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）存在于BCBM及其微环境中[50]。TIL浸润密度与瘤周水肿大小及生存预后相关，CD8+T细胞可延缓颅内进展。Taggart等人在小鼠黑色素瘤BM模型中证实，成功的免疫治疗与CD8+T细胞运输增加有关。程序性死亡蛋白-1（PD1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）以及抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）单克隆抗体等可阻断免疫检查点，在BM患者中显示出中度总缓解率，尤其是在黑色素瘤患者中。回顾性和前瞻性临床研究[51-52]显示，伊匹木单抗治疗黑色素瘤患者后颅内缓解率为16%~25%，但这些研究纳入的患者较少。未来还需要更多的临床研究来证实免疫治疗在BCBM中的作用。
此外，还有许多新型疗法正在探索中，包括PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂、脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂和具有新型递送系统的药物。
由于BBB理论上可能阻碍药物向大脑的递送，一些药物递送系统正在开发中以穿透BBB。其中一个正在测试的系统是微泡辅助聚焦超声（FUS），它通过振荡微泡产生微米级的机械流体效应来增加药物转运，与曲妥珠单抗联合使用在大鼠大脑中显示出强效的抗肿瘤活性，并且显著提高了生存率。正在研究的另一个系统是纳米颗粒偶联抗癌药，Patil等人[55]证明纳米偶联物携带的EGFR或HER2抑制剂显著延长了HER2+BCBM小鼠的生存期。Hamilton等人[56]还发现，在临床前BCBM模型中进行的测试表明，包被肿瘤穿透肽的纳米粒子可以阻止肿瘤进展。
再者，除了上述潜在的策略外，还有很多新型的治疗方法，如树突状细胞疫苗、嵌合抗原受体T细胞治疗等等。图1显示了正在进行的BCBM临床试验。新的治疗策略是免疫+放疗+靶向治疗的联合以提高疗效，相应的不良反应也随之而来。期待在可控制的不良反应中探索到对患者最有利的治疗方案。
图1. 正在进行的BCBM临床研究
在未来，与脑转移患者的系统治疗相比，预防原发肿瘤的脑转移似乎是更重要的临床目标。如何从BC患者中准确筛选BM高危人群，需要更多的临床研究探索可靠的预测模型。随着以循环肿瘤细胞（CTCs）为代表的液体活检技术的兴起，为循环嗜脑性癌细胞外渗前的检测提供了有力支持。与BCBM相关的CTCs的基因标记揭示了Notch信号的上调。Notch靶向治疗可能特异性降低乳腺癌脑转移的发生率。
BM是转移性BC患者发病率和死亡率的重要原因。局部干预是脑转移的主要治疗手段。全身治疗常用于补充局部治疗策略，以达到CNS疾病的最佳控制。目前，随着各种新药的出现，一些系统疗法已显示出可喜的临床效果。迄今为止发表的最佳结果来自HER2+BCBM患者，尤其是在新发BM患者中，目前使用的化疗联合抗HER2治疗已经显示出卓越疗效，其中吡咯替尼+卡培他滨和新型ADC药物的疗效最为显著。然而，目前HR+BC或TNBC的BM患者仍缺乏有效的治疗选择，PI3K抑制剂、FASN抑制剂和免疫治疗是有前景的候选方案。在未来几年，正在进行的免疫治疗、放疗和靶向治疗联合的临床试验结果可能为BCBM患者提供更好的治疗选择。
赵艳霞 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院
医学博士、主任医师、副教授、硕士生导师
乳腺肿瘤内科支部书记/副主任、病区主任
武汉市区人大代表
美国哈佛大学麻省总医院放射肿瘤科博士后
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中国医师协会肿瘤分会乳腺专委会委员
中国健康促进基金会乳腺癌专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤异质性和个体化治疗专委会委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会副主任委员
湖北省抗癌协会康复与姑息专家委员会常务委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
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审批编号：CN-112394 过期日期：2024-3-28
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