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洛拉替尼或将成为ALK阳性NSCLC治疗领域的“全能王”。

2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，CROWN研究中期分析结果一鸣惊人^[1]。在今年的美国癌症研究学会（AACR）年会上，CROWN研究3年随访结果得以公布^[2]。随后，在前不久刚刚结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，CROWN研究人员公布了自中期分析后额外约18个月随访更新数据^[3]，让人们一次又一次地看到三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——洛拉替尼的优异疗效。

今年ESMO年会公布了多篇CROWN研究相关分析数据，分别从亚洲患者疗效、颅内疗效及安全性、耐药机制以及患者生活质量等多个方面进行了分析。这些研究数据究竟会对临床诊疗格局产生哪些影响？又会让我们对洛拉替尼有怎样的新认知？“医学界”有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授，就上述问题进行讨论、交流。

洛拉替尼对亚洲患者同样“友好”！

2022AACR年会上，研究人员公布了CROWN研究3年随访结果^[2]，这一结果使得靶向治疗为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）所带来的生存获益，达到了前所未有的新高度。63.5%的3年无进展生存（PFS）率，83.3%与72.2%的颅内客观缓解率（IC-ORR）以及颅内完全缓解（CR）率，不仅使ALK阳性晚期NSCLC的中位PFS首次超过三年，也帮助洛拉替尼摘得了ALK阳性NSCLC治疗领域的“王冠”。

今年ESMO年会上所公布的亚洲患者数据进一步证明，洛拉替尼同样可为亚洲患者带来相似的优异疗效^[4]。数据显示，在接受洛拉替尼与克唑替尼治疗的亚洲患者中，患者中位PFS分别为未达到与11.1个月，ORR分别为78.0%与57.4%，与全体患者的获益数据相当。

患者颅内缓解情况同样如此，洛拉替尼组与克唑替尼组患者颅内至疾病进展时间（IC-TTP）分别为未达到与16.6个月（HR=0.03, 95% Cl 0.004-0.200）。在基线伴有脑转移的患者中，两组患者IC-ORR分别为72.7%与20.0%。安全性方面，虽然有79.7%接受洛拉替尼治疗的患者出现3-4级治疗相关不良事件（TEAEs），但导致治疗中止的TEAEs发生率仅为8.5%，且并未发现新的安全性信号。

王志杰教授表示，根据研究人员公布的CROWN研究3年随访结果，可以看到洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC具有超强的全身与颅内缓解能力。此次公布的针对亚洲患者的数据提示，洛拉替尼对于亚洲患者的疗效及安全性与总体人群保持一致，进一步为洛拉替尼用作亚洲ALK阳性NSCLC患者一线治疗药物提供了支持。

兼顾有效性与安全性，让患者活得长且活得好！

ESMO年会上公布的另一项关于CROWN研究中患者颅内安全性和有效性的长期分析^[5]提示，使用洛拉替尼治疗后出现的中枢神经系统（CNS）不良事件（AE）发生率并不会随着患者治疗时间的延长而增加，并且因为AE而减少洛拉替尼的用药剂量，可能短期内并不会影响患者的颅内疗效。

研究数据显示，在基线伴或不伴脑转移的患者中，洛拉替尼组对比克唑替尼组患者IC-TTP的HR值分别为0.10与0.02。在103例CNS AE事件中，61例在没有任何干预的情况下自行缓解，26例通过减少和（或）中断用药得到有效改善，2例导致永久停药。在统计患者IC-TTP时发现，在降低洛拉替尼用药剂量的16周内，其所产生的疗效与剂量未减少患者相当。此外，在接受洛拉替尼治疗不到6个月的患者中，有24.8%的患者出现CNS AE，而在接受了3年以上治疗的患者中，这一数字为2.2%，提示随着洛拉替尼治疗后时间延长， CNS AE发生率并不会随之增加。

非但如此，在此次ESMO年会上公布的另一项针对CROWN研究中患者生活质量进行评估的研究^[6]显示，无论患者是否伴有脑转移，洛拉替尼均可使患者健康相关生活质量（HRQoL）评分得到改善，在改善患者病情的同时，可有效提高患者生活质量。

王志杰教授指出，除药物治疗疗效外，药物的安全性以及为患者带来的生活质量改善同样是每一位临床医生与患者所关注的重点。从今年ESMO年会研究人员公布的数据来看，洛拉替尼在兼顾了疗效与安全性的同时，还可在一定程度上改善患者生活质量，这进一步体现出，洛拉替尼在ALK阳性NSCLC治疗领域所发挥出的巨大价值。同时，洛拉替尼在由于AE降低用量的同时仍有可能产生很好的疗效，也进一步增强了临床对于洛拉替尼的使用信心。

三代药物耐药机制初探，如何为患者提供最优治疗方案？

耐药问题是ALK阳性NSCLC靶向治疗不可避免的问题，从耐药机制来看，不同ALK-TKI之间的耐药机制不同。目前，临床对于一、二代ALK-TKI耐药机制及对应策略的探索相对完善，但三代ALK-TKI洛拉替尼治疗的耐药机制尚不明确，仍有待进一步研究，王志杰教授说道。

此次ESMO大会所公布的一项研究初步对洛拉替尼的耐药机制进行了探索^[7]。该研究中，经过基线ctDNA检测，洛拉替尼组的 27 例（20%）和 18 例（13%）患者以及克唑替尼组28例（22%）和 23 例(18%)患者检测到 EML4:ALK 变体 1 或 2（v1/v2）和 3（v3）突变；携带EML4-ALK v3和TP53突变的患者，其预后要比携带EML4-ALK v1/v2突变的患者更差，但仍可从洛拉替尼的治疗中获益，在具有v3和TP53共突变的患者中，洛拉替尼组的中位PFS为 14.8个月，克唑替尼组为5.4个月。治疗结束时，洛拉替尼组 35% 的患者检测到 MAPK、PI3K 和 RTK 通路异常。

对此，王志杰教授说道，ALK阳性NSCLC是有望实现“慢病化”的肺癌亚型。因此，临床医生要做好患者的全程管理工作，争取使患者获得最好的生存。随着医学不断地发展、进步，临床愈发强调“精准”二字，对于三代TKI的耐药机制的探索也是推动全程管理策略更加完善的重要步骤，虽然此项研究所检测的突变位点较少，具有一定局限性，但亦对临床有一定启示作用。希望未来随着研究的不断进展，能够进一步发现并解决三代ALK-TKI的耐药问题，从而帮助ALK阳性NSCLC患者真正实现精准治疗。

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专家简介

王志杰 教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师

以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、Sci Advs、Cancer res、Clin cancer res、JTO等杂志。

入选国家“万人计划”青年拔尖人才、北京市科技新星。

《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》执笔人

国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会 委员

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会 委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会 常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 常委

中国抗癌协会肺癌专委会 委员

中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员

中华医学会肿瘤分会青委 委员

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会 副主任委员

中国老年保健协会肺癌专委会 副主任委员

中国医药教育协会疑难肿瘤专委会 常委

获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），第八届树兰医学青年奖等。

参考文献：

[1] B. Solomon, T.M. Bauer, F. De Marinis, et al. Lorlatinib vs crizotinib in the first-line treatment of patients (pts) with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the phase III CROWN study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31 (suppl_4): S1180-S1181.

[2] Benjamin Solomon, Todd Bauer, Tony Mok, et al. Updated efficacy and safety from the phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Cancer Res, 2022; 82 (12_Supplement): CT223.

[3] Benjamin J. Solomon, Todd Michael Bauer, Enriqueta Felip, et al. Progression-free survival with subsequent anticancer therapies from a phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non–small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(suppl_16):9069.

[4] Z. Qing, H.R. Kim, R.A. Soo, et al. Updated analyses from the CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)[J], Annals of Oncology, 2022, 33 (suppl_7): S448-S554.

[5] A. Bearz, E. Felip, J. Mazieres, et al. Long-term intracranial safety and efficacy analyses from the phase III CROWN study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33 (suppl_7): S448-S554.

[6] G. Liu, L. Iadeluca, A. Reisman, et al. Health-related quality of life (HRQOL) in patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the phase III CROWN study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33 (suppl_7): S448-S554.

[7] E. Felip, J. Martini, J. Mazieres, et al. Resistance mechanisms to lorlatinib or crizotinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33 (suppl_7): S448-S554.

审批号：PP-LOR-CHN-0278

到期日：2023-9-15

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