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大咖对话，指明BTC未来发展方向，速来打卡！

2022年索凡替尼专家访谈“剑胆英雄荟”正式开启，各路专家齐到场，聚焦BTC的诊疗与研究，共同探讨“诊疗秘籍”，为更多临床医生传道授业解惑。第一期“剑胆英雄荟”于9月8日播出，本次大会邀请到了上海东方肝胆外科医院傅晓辉教授、上海交通大学医学院附属新华医院汤朝晖教授、复旦大学附属中山医院史颖弘教授，就“BTC转化治疗模式探索与思考”发表了个人临床见解。

新一代“癌王”？BTC治疗到底难在哪

傅晓辉教授：BTC治疗不管是手术还是全身治疗都是业内公认的“难”，趁此机会也想请教两位教授，BTC治疗到底难在哪些方面？

史颖弘教授：BTC患者确认时往往处于晚期，因此真正能够接受手术切除的患者比例并不高。另外，BTC其实是一个比较广益的概念，包括了肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌甚至还有胆囊癌等等，而这几种肿瘤的恶性程度都很高，总体预后并不是很好。从BTC的系统治疗来看，著名ABC-02 研究显示对比吉西他滨单药吉西他滨联合顺铂（GC）能够显著延长患者中位无进展生存期（PFS）以及中位总生存期（OS），奠定了GC方案在晚期BTC一线治疗的地位。同时BTC手术治疗的重要性不可替代，但BTC外科治疗仍面临一定困境：R0切除率较低，复发率高，多数患者难以治愈，并且阳性淋巴结率高。

汤朝晖教授：由于起源于胆道的不同解剖学部位，肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌都存在高度异质性，生物学特性迥然不同，因此其外科治疗也面临着诸多困难，手术难度大、要求精细程度极高、时间长等等。肝联合血管切除术和肝胰十二指肠切除术（HPD）是胆道肿瘤主要的两类手术，后者被公认是较难的手术类型。除此之外，由于大众对于BTC发病症状、筛查手段相关知识的匮乏，经常是出现晚期症状如黄疸、腹水甚至远处转移才来看病，加之BTC患者阳性淋巴结率高，大部分患者都丧失了外科手术的机会。因此，如何给初始无法切除的患者创造手术条件，也是临床医生所要探索的重要方向。

手握手术与药物两把“利刃”，力克BTC治疗难题

傅晓辉教授：作为临床医生，我们手上的“武器”除了手术刀以外还有药物，非常可喜的是近年来肿瘤的治疗有了翻天覆地的变化，BTC的药物治疗也得到了长足的发展，想请两位教授为我们介绍一下相关研究进展。

汤朝晖教授：为提高BTC由不可切除转化为可切除的成功率并改善预后，采用两种或多种方案联合转化治疗或成为未来的主要研究方向。一部分不能手术的患者通过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等方式实现肿瘤负荷下降、淋巴结转移或远处转移消失从而符合根治性手术条件。转化治疗除了缩小肿瘤以外，还要注重肝功能方面的治疗，扭转患者黄疸等临床问题；其次是肝脏体积的转化，患者HPD等手术后剩余肝脏不能满足正常生理所需，此时需要通过PVE或ALPPS来保留侧肝脏的体积 ，从而真正使患者获益。

史颖弘教授：在ABC-02研究之后，其实BTC的药物研究进展停滞了一段时间，而随着靶免时代的到来，使得BTC药物治疗往前迈了一大步：

TOPAZ-1研究：TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合标准化疗对比单独化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性，研究的主要终点是OS。研究结果显示：对比标准化疗，度伐利尤单抗联合化疗可带来显著的生存获益^[1]。

“三联四药”研究：在樊嘉院士、周俭教授的牵头下，复旦大学附属中山医院开展了GEMOX化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼一线治疗晚期胆道肿瘤的II期研究，研究结果显示：客观缓解率（ORR）达 80%(24/30;95% CI: 61.4% ~ 92.3%)，疾病控制率（DCR）达93.3%(28/30;95% CI:77.9% ~ 99.2%)，1例患者为完全缓解（CR）。除此之外，近年来我们也开展了一些免疫联合靶向治疗或是联合局部化疗灌注等小样本研究，均对后期研究方向起到了一定启示作用^[2]。

新型靶向药物相关转化研究：索凡替尼可通过抑制VEGFR1/2/3、FGFR1，直接抑制肿瘤血管生成，也可通过抑制CSF-1R 及FGFR1，减少TAM，间接抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤增殖，还能够改善肿瘤免疫抑制并起到联合免疫协同增效的作用。索凡替尼单药用于治疗二线不可切除或转移性胆道肿瘤疗效确切，与同类抗血管生成药物疗效相似，且安全性良好，无手足皮肤反应发生；索凡替尼联合免疫用于治疗胆道肿瘤也正在探索中，包括索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤Ib期研究（NCT03879057）已经完成，确定了最佳剂量，Ⅱ期临床试验也已经启动；除外，索凡替尼单药或联合化疗、索凡替尼联合免疫治疗在BTC一线、二线治疗中均有布局，研究结果令人期待。

傅晓辉教授：高ORR意味着肿瘤退缩，哪怕使得肿瘤与大血管之间有1mm的空间，患者也能够从原来的“不可切除”变为“可以切除”，因此药物治疗±局部治疗的模式已经成为BTC转化治疗的重要思路，我们也期待着索凡替尼这样的靶向药物能够与免疫治疗联合发挥更大的作用。

汤朝晖教授：现在的时代外科医生不能够仅仅盯着手中的手术刀，而是应该加强与药物等治疗手段的联合，从而发挥更大的作用。此外，药物和药物之间的联合也至关重要，像索凡替尼这样的新型靶向药物与免疫治疗联合可以起到1+1＞2的可观效果，可通过抑制VEGFR1/2/3，减少Treg对T细胞、NK细胞的活性抑制；还可以通过抑制VEGFR1/2/3、FGFR1，减少血管异常对T细胞的屏蔽，通过抑制CSF-1R及FGFR1，减少TAM对T细胞、NK细胞及DC细胞的活性抑制，与免疫治疗协同增效。此外，索凡替尼的抗血管生成作用也能够起到改善肿瘤微环境的作用，以索凡替尼为基础的联合方案或能成为未来的重要发展方向。

联合治疗已成“破局之钥”，BTC治疗值得期待

傅晓辉教授：BTC治疗未来的研究特别需要各大诊疗中心之间的联合，开展更多高水平的临床研究来解决更多重要的临床问题。请教两位教授如何看待BTC治疗的未来和明天？

史颖弘教授：外科手术虽然是根治BTC的重要手段，但单纯手术的“力量”以及获益人群都是有限的，解决肿瘤的复发、转移等难题还需联合药物手段，新辅助、辅助治疗的探索仍为重中之重，除此之外转化治疗也是未来的核心发展方向，系统治疗联合局部治疗为更多患者创造手术根治的条件，也是我们临床医生努力奋斗的方向。

汤朝晖教授：BTC未来的治疗可以用“规范、综合、个体”六个字来概括，“规范”指的是随着对BTC生物学特性与本质的深度了解，从而对BTC进行分类、分层治疗，在此基础上加之规范治疗；“综合”则指的是要加强外科手术、药物治疗、局部治疗等手段之间的联合，从而发挥更大的作用；“个体”则是因为BTC的高度异质性，导致每位患者存在的临床问题不同，因此选择治疗方案时需要综合考虑多种因素，来为患者制定最合适的治疗方案。

傅晓辉教授：BTC的药物治疗仍有很大的发展空间，各种新治疗方案层出不穷，到底哪些是最优的方案？哪些方案可用于新辅助/辅助/转化等临床问题仍待更多前瞻性研究来解答，总得来说随着索凡替尼等创新药物的出现，BTC治疗的未来发展十分令人期待。

专家简介

傅晓辉 教授

上海东方肝胆外科医院外科教研室主任

东方肝胆外科医院胆道二科副教授、副主任医师

师从吴孟超院士、姚晓平教授和张永杰教授

美国芝加哥大学医学中心访问学者

中国医师协会外科分会胆道学组委员

上海医学会外科分会微创学组委员

美国肿瘤外科协会会员

《中华转移性肿瘤杂志》编委

《世界华人消化杂志》编委

2011年获首届上海市杨浦区医师协会优秀临床医师奖

2016年获评上海市杨浦区拔尖人才

专家简介

汤朝晖 教授

上海交通大学医学院附属新华医院普外科主任医师，临床医学博士。

中国医师协会外科医师分会胆道外科医师委员会副主任委员兼秘书长、青年委员会主任委员

中华医学会外科学分会脾及门静脉高压症学组委员

白求恩公益基金会肝胆专业委员会主任委员

国家卫健委ERAS专家委员会

能力建设和继续教育外科学专家委员会委员

海峡两岸医药交流协会肝胆专委会副主任委员

中国抗癌协会肝癌专委会委员

美国外科医师学会会员（FACS）

国际肝胆胰协会中国分会外科委员

中华消化外科杂志、中华转移性肿瘤杂志、Hepatology中文版、上海医学杂志、中国普外基础与临床杂志、腹部外科杂志实用肝脏病学杂志及中华肝脏外科手术学电子杂志编委及通讯编委

Gastroenterology、CancerLet、Surgical Endoscopy、第二军医大学学报、浙江大学学报医学版特约审稿人

美国芝加哥大学医学中心访问学者。

专家简介

史颖弘 教授

复旦大学附属中山医院

复旦大学附属中山医院肝外科副主任

复旦大学肝癌研究所副所长

中国抗癌协会肿瘤微环境专委会常务委员

中华医学会肿瘤学分会青年理事会理事

中华医学会肿瘤学分会肿瘤早治早治学组副组长

上海抗癌协会青年理事会副理事长

海峡两岸医药交流协会肝癌专家委员会委员

海医会肝癌专家委员会青委会副主任委员

海医会器官移植分会常委兼副总干事

中国医师协会器官移植医师分会移植免疫专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会外科分会青年委员

世界华人医师协会肿瘤医师协会副秘书长

参考资料：

[1]Oh D Y, He A R, Qin S, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1[J]. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.378 Journal of Clinical Oncology 40, no. 4_suppl (February 01, 2022) 378-378.

[2]Zhou J，Fan J，Shi G，et al. Anti-PD1 antibody toripalimab，lenvatinib and gemox chemotherapy as first-line treatment of advanced and unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: A phase II clinical trial［J］. Ann Oncol，2020，31(suppl 4):260-273.

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