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制定肺癌围术期靶向治疗策略，先看这几项研究！

故事 10-26 来源：医学界肿瘤频道

*仅供医学专业人士阅读参考

靶向治疗新时代，还需不断加强探索

随着小分子技术的发展，肺癌围术期诊疗已进入精准时代，治疗方式百花齐放，迎来新生机。近日，2022第八届上海中山肺癌论坛隆重召开，大咖云集，共话肺癌诊疗热点。其中，肺癌围术期靶向治疗备受关注，医学界特邀复旦大学附属中山医院胸外科徐松涛教授，对肺癌围术期靶向治疗的现状以及挑战进行分享。

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靶向治疗，机遇与挑战齐头并进

针对早期非小细胞肺癌患者，围术期靶向治疗获益明确，给患者带来了生存希望。2022欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，ADAURA研究公布了随访四年后，奥希替尼在术后辅助治疗中的最新数据，中位无复发生存时间超过65个月（图1），明显推迟复发，术后辅助靶向治疗地位已毋庸置疑。

图1：2022ESMO：ADAURA研究数据更新

但机遇与挑战总是齐头并进，针对目前肺癌围术期靶向治疗所面临的挑战，徐教授在分享中谈到以下三个方面：

药物可及性问题

肺癌治疗手段发展迅速，靶向药物种类日趋丰富，患者有了更多选择。但医保问题依旧是靶向治疗可及性的影响因素，可报销药物较少。从惠及患者角度，尽早把疗效更佳药物纳入医保是目前所面临的挑战之一。

如何进一步提高疗效，减少毒性？

ADAURA研究显示三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可将复发时间推迟近44个月，三级以上副反应发生率在20%，这是非常可喜的结果。但靶向治疗疗程较长，需长期用药，安全性极为重要。临床医生希望有措施或药物能进一步降低三级以上副反应，来保证临床用药的安全性。如何更好地提升疗效、降低副反应是目前临床所面临的挑战。

更多驱动基因有待进一步探索

目前临床针对EGFR突变，治疗策略蓬勃发展。但除EGFR，其他许多驱动基因有待进一步探索。“钻石突变”—ALK突变阳性患者，阿来替尼的ALEX研究显示5年生存率达60%以上，取得了明显获益。但针对其他罕见靶点的突变，如ROS1、RET、MET，有待进一步探索更好的数据，批准更多适应症，运用到围术期靶向治疗中，惠及更多的患者。

早中期EGFR患者靶向治疗的新格局

EGFR敏感突变的患者，术后长生存已成为现实，辅助化疗所占贡献越来越小，靶向治疗占据主导。在不断研究和探索中，我国靶向治疗发展迅速，吴一龙教授牵头的ADAURA研究、ADJUVANT研究更是引领了全球靶向治疗的研究方向。面对我国早中期EGFR患者靶向治疗的新格局，徐教授谈到：

靶向治疗时代，辅助化疗地位弱化

对于EGFR敏感突变早中期患者，术后辅助靶向治疗已成主导，化疗地位弱化（图2）。在去年及今年的世界肺癌大会上，一位日本学者分享了一项回顾性研究结果：对EGFR敏感突变的患者，术后辅助化疗或无辅助化疗的无病生存期（DFS）或总生存期（OS）没有显著差异，对于EGFR突变阳性II-III期根治性切除患者，术后辅助化疗的累积复发率（CIR）与无辅助化疗相比，无明显差异。这项分析证明，对于EGFR阳性患者，辅助化疗对IB期、II期、III期患者的获益均不明显。

图2：靶向药物研究设计及研究结果图

靶向治疗疗效确切，患者生存获益显著

与辅助化疗相比，靶向治疗可显著延长患者无复发生存时间，由1-2年提升至4-5年，带来质的飞跃。ADAURA研究三代TKI奥希替尼的中位无复发生存时间延长到65.8个月，超过5年，DFS疗效提升非常显著，尽管目前暂无OS数据，但DFS的显著获益，证实了奥希替尼术后辅助可以显著延长患者的生存时间。

术后辅助化疗or术后靶向治疗，如何选择？

ADJUVANT研究显示，有伴随突变的患者，术后靶向治疗效果不如术后辅助化疗（图3）。三代TKI奥希替尼的研究中，同样伴有共突变是术后辅助疗效不佳的重要原因。

在临床实践中，若患者存在共突变，或分期较晚、体力评分较好、年纪更轻，可以推荐术后辅助化疗。对于分期偏早、没有共突变、年老体弱有并发症者患者，可以不进行辅助化疗，采用靶向治疗。靶向治疗疗效更好、副反应更小、用药更方便，对患者带来生存更大的获益。

图3：共突变对ADJUVANT吉非替尼靶向治疗DFS影响曲线图

肺癌围术期靶向治疗未来探索方向

围术期治疗方案都是源于晚期肺癌的治疗经验和证据，但又有自身特点。目前针对肺癌围术期治疗方案百花齐放，围术期靶向治疗有哪些值得进一步探索的方向？

肺癌不同机制方案联合，1+1＞2？

针对目前治疗方案，化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成等，如何进行组合，加法或减法，是一个值得进一步探索的问题。用不同机制的药物联合，在手术前后的不同阶段进行治疗，如果运用得当，或可达到更佳效果，因为其从机制上可以互补。但术后辅助靶向治疗与不同机制药物的联合还未看到成功先例，比如既往的厄洛替尼联合贝伐利珠单抗的研究并未没有取得阳性结果。

图4：NSCLC潜在新辅助治疗策略图

治疗疗程延长，是否会带来进一步生存获益？

有研究表明术后辅助一代TKI吉非替尼复发时间为停药后1年，在停药后2年-3年半期间，复发比例持续增加，在此情况下，一代TKI药物治疗2年时间是否足够值得进一步思考。奥希替尼ADAURA研究中的术后辅助治疗的持续时间为3年，中位无复发生存时间超过5年，但曲线在第4年时有所接近，如果把疗程进一步延长到4年是否会有更好疗效，值得进一步研究（图5）。因此，延长治疗疗程是会带来生存获益，还是不良反应的增长，仍有待探索。