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临床研究表明，免疫检查点抑制剂应用于早期肺癌的围手术期治疗或能为部分患者带来获益。

眼下，免疫检查点抑制剂的问世与获批为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略带来了巨大的变化，这些药物能否为早期肺癌人群带来获益？在日前举办的第八届中山呼吸肺癌论坛上，国际肺癌研究协会（IASLC）主席、斯坦福大学医学院Heather Wakelee教授为观众带来的报告题为《癌症免疫疗法用于非小细胞肺癌的辅助治疗》，为观众介绍了该类药物在早期NSCLC围手术期治疗中的试验结果和临床前景。

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CheckMate-816研究：术前

化疗联合免疫治疗，患者获益显著

在报告开篇，Heather Wakelee教授介绍了免疫治疗在术前新辅助治疗中的相关研究。CheckMate-816试验是目前唯一（截至2022年10月26日）已公布阳性数据的免疫新辅助治疗临床III期随机对照试验。

研究设计：研究共纳入358例ⅠB-ⅢIA期的可切除NSCLC患者，按1:1的比例随机分为两组，两组患者分别在术前接受化疗或者化疗联合纳武利尤单抗治疗。该研究排除了肿瘤中存在EGFR突变或ALK易位的患者。

基线特征：入组患者中约2/3患有Ⅲ期NSCLC，其中一半患者PD-L1表达水平＞1％。

研究结果：在新辅助治疗中添加药物纳武利尤单抗，能为患者带来无事件生存期与总生存期的获益，纳武利尤单抗联合化疗组中，24％患者实现病理完全缓解，显著优于单纯化疗组（比值比，13.94；99%CI，3.49-55.75；P＜0.001）。

IMpower010研究：PD-L1表达水平

或能为阿替利珠单抗的应用提供指导

IMpower010试验是首个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的III期临床研究，且已公布的数据较全面。

研究设计：受试者均为完全切除的早期NSCLC患者，接受手术且恢复后入组。所有患者均接受化疗，按1:1的比例随机分为两组，分别接受阿替利珠单抗治疗或者最佳支持治疗（BSC）。

研究者设置了多个分层因素，并采用分层统计检验：

研究者首先分析的是肿瘤表达PD-L1≥1％的Ⅱ-ⅢA期患者的研究结果；如该组患者结果为阳性，则在所有Ⅱ-ⅢA期患者中观察无病生存期；如果结果为阳性，则最后纳入Ⅰ期肺癌患者，分析所有意向治疗人群的无病生存期和总生存期。

基线特征：接受随机分组的患者共1005例，其中半数以上有PD-L1表达，约2/3为非鳞状细胞癌，约12％患者为ⅠB期，且80％左右患者有吸烟史。受试者包括肿瘤伴有在EGFR突变或ALK易位的患者。

研究结果：

截至2021年1月21日的数据（中位随访时间为32个月）表明，在肿瘤表达PD-L1≥1％的Ⅱ-ⅢA期患者中，无病生存期的风险比为0.66，两组研究终点具有显著差异。基于此结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）先后批准阿替利珠单抗用于PD-L1表达≥1%、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗。

图1在不同范围的受试者中，两个治疗组的无病生存期曲线

根据PD-L1水平不同对患者进行分类，结果显示：

PD-L1表达为1％~49％的患者中，有一定的无病生存期获益；

PD-L1表达≥50％的患者无病生存期的风险比为0.43，获益十分显著。

该结果提示，PD-L1可作为生物标志物，帮助我们明确地区分哪些患者使用阿替利珠单抗辅助治疗有益。

进一步对患者人群（即存在PD-L1表达的Ⅱ-ⅢA期患者）进行分析，不同的亚组结果显示：

吸烟的患者与鳞状细胞癌患者获益较少。

患者是否携带EGFR突变对治疗获益无显著影响，但存在ALK易位的患者无获益。

从肿瘤分期来看，ⅢA期患者的获益可能优于其他疾病分期的患者。

在总生存期结果方面，截至2021年1月21日的数据表明，肿瘤表达PD-L1≥1％的Ⅱ-ⅢA期患者中，两组患者的总生存期风险比为0.77，未达到统计学显著差异。但在2022年8月召开的IASLC肺癌国际大会上，研究者公布了IMpower010试验截至2022年4月18日、中位随访期为46个月的新数据。结果显示，在肿瘤表达PD-L1≥1％的Ⅱ-ⅢA期患者中，两组患者的总生存曲线进一步分离，其风险比达到0.71，虽仍然未达到统计学显著性，但这也表明，两组中大多患者仍然存活，且阿替利珠单抗治疗组存活的患者在数量上更多。

PEARLS/KEYNOTE-091研究：

化疗仍是辅助治疗的重要环节

PEARLS/KEYNOTE-091研究是一项全球性的随机对照试验，旨在评估早期肺癌患者使用帕博利珠单抗辅助治疗的疗效。其受试者的入住标准与IMpower010研究相似，但也存在部分差异。

研究设计：受试者按1:1的比例分为两组，术后分别接受帕博利珠单抗治疗或安慰剂治疗。

基线特征：PEARLS/KEYNOTE-091试验中，86％患者接受了辅助化疗。该试验同样纳入了EGFR突变或ALK易位的早期NSCLC患者。两项试验中，鳞状细胞癌患者与非鳞状细胞癌患者的比例相似。

研究结果：PEARLS/KEYNOTE-091试验中，意向治疗人群的无病生存期风险比为0.81，在观察PD-L1高表达（≥50％）的患者人群的生存曲线时，未出现曲线分离。

亚组分析表明，无淋巴结转移的患者在该试验中获益最大。值得注意的是，未接受辅助化疗的患者未显示获益，提示辅助化疗仍然十分重要。

Heather Wakelee教授还提到，在该试验中，存在EGFR突变的NSCLC患者似乎从帕博利珠单抗辅助治疗中获益更多，她认为这是“令人困惑的”，仍需进一步研究确认。

对于早期NSCLC患者的围手术期

治疗，免疫药物前景可期

除了以上试验外，还有多项相关的临床研究尚在进行，旨在探索不同免疫检查点抑制剂用于早期NSCLC辅助治疗的效果。Heather Wakelee教授表示，她很期待纳武利尤单抗辅助治疗试验和度伐利尤单抗辅助治疗试验的结果，期望研究者能尽快发布更多的信息。

Heather Wakelee教授还特别介绍了上海市肺科医院周彩存教授在2021年欧洲免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上展示的IMpower010研究亚组分析，这是一项研究循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性研究。理论上说，ctDNA阳性的患者癌症复发风险更高。而该分析表明，ctDNA阳性患者——即复发风险更高的早期NSCLC患者接受阿替利珠单抗似乎获益显著。该分析也提示，ctDNA检测或将对早期肺癌患者的辅助治疗具有越来越重要的价值。

图3 IMpower010研究研究中，ctDNA阴性与ctDNA阳性患者的无病生存期曲线

最后，Heather Wakelee教授总结道：“以PD-L1表达作为生物标志物，对于阿替利珠单抗在辅助治疗的应用至关重要，研究中绝大多数的获益患者为肿瘤PD-L1高表达人群。”但她也表示，最近发布的阿替利珠单抗总生存期趋势的新数据“令人振奋”，并期待更多的试验数据为免疫抑制剂在早期NSCLC围手术期治疗的临床应用提供参考。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：小驰

责任编辑：Sweet