撰文丨我的闺蜜老红帽

#肿瘤#

目前，T细胞驱动的免疫检查点抑制剂疗法对多种肿瘤类型均有持续的抗肿瘤效果，在肿瘤治疗中获得举足轻重的地位【1，2，3】。当然，疗效也因人而异，只有部分病患疗效显著。免疫检查点抑制剂疗法联合药物治疗可以在一定程度上提升疗效，但是毒副作用的风险也随之增加【1】。上述事实说明在临床上采取一人一策，建立有效工具优化诊疗方案势在必行。衡量病患对免疫检查点抑制剂疗法预期响应的生化指标目前包括PD-L1表达水平、肿瘤突变荷载量、错配修复缺陷（deficiency of mismatch repair，简称dMMR）蛋白，以及炎症相关的T细胞表达谱【4，5，6】。当然，这些生化指标均不足以承担临床预测疗效的作用。

CD8+T细胞在抗肿瘤免疫应答中以及免疫检查点抑制剂疗法治疗过程中起着关键性作用【6，7，8，9，10】。检测分析接受免疫检查点抑制剂疗法的病人的肿瘤样本时发现，肿瘤样本中CD8+T细胞增加水平与疗效呈现正相关。得出上述结论的数据主要来源于罹患黑色素瘤的病人，在接受免疫检查点疗法的不同时段采集样本并检测。例如有报道指出，在接受派姆单抗（抗PD-1抗体，pembrolizumab）治疗后20-120天，采集的25对肿瘤组织样本显示，CD8+T细胞密度增加越多，抗PD-1抗体疗效越好。有另一项报道指出，接受抗PD-1抗体治疗的后2周的13组病人肿瘤组织样本显示CD8+T细胞出现明显扩增，但治疗后0.7-26周的病人样本并没有类似现象。究其原因，很可能是因为不同病人以及同一病人的样本差异所导致的。

近期，来自荷兰University of Groningen的Elisabeth G. E. de Vries研究组在Nature Medicine上发表题为Whole-body CD8+T cell visualization before and during cancer immunotherapy: a phase 1/2 trial的文章，通过设计制备靶向CD8a的指示抗体，展示了肿瘤免疫治疗1/2的临床数据，以及CD8+T的动态分布特征。

为了具体研究CD8+T细胞在不同肿瘤类型以及同一肿瘤类型不同病人之间的动态特征，作者团队开发了一类靶向CD8a的抗体89ZED88082A，这支抗体上连有同位素标签zirconium-89 (89Zr)，可以通过正电子放射断层造影术（positron emission tomography）进行非侵入式全身扫描检测。

作者通过在嫁接有人类CD8+肿瘤的小鼠中，证实89ZED88082A标记、PET检测切实可行。接下来，作者将上述策略应用于临床。作者对接受PD-L1抗体治疗、PD-1抗体治疗以及与CTLA-4抗体联合治疗的患者，在治疗前和治疗后30天以内进行基于89ZED88082A的PET检测（NCT04029181）。首先进行的是安全性、给药剂量、给药时段、药物代谢动力学等的研究。作者发现，上述策略基本没有毒副作用，安全可靠。注射抗体剂量为10mg可进行明确PET检测。

注射抗体两天之后进行PET检测，确定不同病人、或者同一病人的正常淋巴组织以及肿瘤病灶处均可以检测到水平不一的89ZED88082A，也就是CD8+T细胞（n = 38）, 病人的最大标准摄取值（ maximum standard uptake value，简称SUVmax) 为5.2。通常情况下，最大标准摄取值越高，病人的总体生存率越长。而且，“炎症性肿瘤病灶”处的摄取值要高于无免疫响应的，也称之为“免疫沙漠性肿瘤病灶”处。与此同时，作者通过免疫组织化学的方法进一步确定了PET检测CD8表达的准确性。成像结果显示，不同病人之间，以及同一病人病灶的不同部位之间，CD8+T细胞分布以及药物代谢动力学特征等均有明显差异。

综上所述，作者构建的89ZED88082A抗体搭配PET检测，可以有效指示免疫疗法治疗下CD8+T细胞的分布和动力学特征。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41591-022-02084-8

参考文献

1. Hodi, F. S. et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 19, 1480–1492 (2018).

2. Vaddepally, R. K. et al. Review of indications of FDA-approved immune checkpoint inhibitors per NCCN guidelines with the level of evidence. Cancers12, 738 (2020).

3. Chang, E. et al. Systematic review of PD-1/PD-L1 inhibitors in oncology: from personalized medicine to public health. Oncologist 26, e1786–e1799 (2021).

4. Havel, J. J., Chowell, D. & Chan, T. A. The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. Nat. Rev. Cancer19, 133–150 (2019).

5. Herbst, R. S. et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients.Nature515, 563–567 (2014).

6. Lee, J. S. & Ruppin, E. Multiomics prediction of response rates to therapies to inhibit programmed cell death 1 and programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol.5, 1614–1648 (2019).

7. Wong, P. F. et al. Multiplex quantitative analysis of tumor-infiltrating lymphocytes and immunotherapy outcome in metastatic melanoma. Clin. Cancer Res. 25, 2442–2449 (2019).

8. Ribas, A. et al. Intratumoral immune cell infiltrates, FoxP3, and indoleamine 2,3-dioxygenase in patients with melanoma undergoing CTLA4 blockade. Clin. Cancer Res.15, 390–399 (2009).

9. Edwards, J. et al. CD103+ tumor-resident CD8+ T cells are associated with improved survival in immunotherapy-naïve melanoma patients and expand significantly during anti-PD-1 treatment. Clin. Cancer Res. 24, 3036–3045 (2018).

10. Chen, P. L. et al. Analysis of immune signatures in longitudinal tumor samples yields insight into biomarkers of response and mechanisms of resistance to immune checkpoint blockade. Cancer Discov.6, 827–837 (2016).

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