*仅供医学专业人士阅读参考

1.达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌患者的安全性及有效性^[1]

Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic NSCLC

Fan Yun，et al.（通讯作者：Zhang Li）

2022 WCLC

引言：肺癌是中国最常见的肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%以上。基因组研究发现中国BRAF V600E突变约发生在1.4%～1.8%NSCLC患者。达拉非尼（Dab）和曲美替尼（Tram）已在美国、欧洲等多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC，2022年3月Dab+Tram也在中国获批BRAF V600E适应症。此研究报道了中国BRAF V600E突变转移性NSCLC患者接受Dab+Tram治疗的初步疗效和安全性。

方法：这是一项在中国7个中心进行的单臂、开放标签、多中心的II期研究（NCT04452877）。研究纳入组织学或细胞学证实的BRAF V600E突变阳性、IV期NSCLC（第8版AJCC分期）的成年患者（年龄≥18岁）。排除标准：脑或脑膜转移的患者如果出现症状或局部治疗3周后病灶仍不稳定，或无症状且未治疗但病灶直径&1厘米。既往接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗，或在治疗开始后3年内合并其他恶性肿瘤，或有明确的RAS激活突变的恶性肿瘤患者。主要研究终点为独立评审中心评估的客观缓解率（ORR）。

结果：经过筛选的34名患者中，有20名符合纳入标准并被纳入分析。在数据截止时（2021年3月11日），20名入组患者中有18名仍在接受治疗。患者接受Dab+Tram全线治疗的ORR为75%（95%CI：50.9-91.3），疾病控制率（DCR）为95%（95%CI：75.1-99.9）。由于随访时间较短（数据截止时的中位数为5个月），未达到中位DOR、PFS和OS。4个月时，DOR率为90.0%（95%CI：47.3-98.5），PFS率为91.7%（95%CI：53.9-98.8）。数据截止时，没有患者死亡，6个月的OS率为100%。最常见的AE（≥30%的患者）是发热（45%）、贫血（40%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和低蛋白血症（各35%）、中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。最常见的TRAEs（≥30%的患者）是发热（45%），AST升高（35%），中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。11名患者（55%）出现了≥3级的AEs；无5级严重AEs。

结论：Dab+Tram在中国人群中显示出显著的临床疗效（全线治疗ORR：75%），Dab+Tram的安全性可控，未观察到新的安全性指标，该结果与全球2期研究的报告一致。Dab+Tram在中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者中具有临床意义的抗肿瘤活性和安全性，这与全球研究中观察到的结果相似。

点评专家

黄建安 教授

主任医师、二级教授、博导

苏州大学附属第一医院大内科主任

苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科主任

苏州大学临床研究院副院长

苏州大学呼吸病研究所所长

江苏省医学会呼吸病学分会主任委员

江苏省医师协会呼吸分会候任会长

中华结核和呼吸杂志编委

国际呼吸杂志常务编委

获第八届中国呼吸医师奖

国务院特殊津贴获得者

专家点评

GLOBOCAN癌症统计数据显示肺癌是目前癌症相关死亡的主要原因，2020年全球肺癌死亡人数约为180万^[2]，到2022年中国预计将有870 982个肺癌新发病例，肺癌仍是导致肿瘤相关死亡的主要原因^[3]，其中NSCLC约占肺癌的85%。随着精准医学和基因检测技术的快速发展，多种靶向药物不断被研发，2022年NCCN V4版NSCLC指南推荐对于所有晚期非鳞NSCLC患者均应进行EGFR、 ALK、KRAS、ROS1、 BRAF、 METex14 跳突等9个突变位点检测，鳞癌患者也可考虑进行基因检测^[4]。BRAF基因突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使细胞生长、增殖，介导肿瘤发生^[5]。在NSCLC中BRAF 突变率为1.5%-3.5%，BRAF V600E突变约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变^[6,7]。虽然BRAF突变属于少见突变，但是中国肺癌患者基数较多，少见突变不少见， BRAF突变患者的数量并不少。

BRAF突变作为肺癌不良预后因子，患者通常具有更差的PFS和OS。传统化疗和免疫治疗对于BRAF V600E突变人群获益均有限，一线接受化疗的PFS仅为1.5-5.4个月，DCR为40%^[8]，而免疫治疗ORR也仅为24%，PFS 3.1月^[9]。靶向治疗为此类患者带来了理想的治疗方案，达拉非尼联合曲美替尼全面抑制MAPK的上下游通路，疗效优异。BRF113928全球研究显示^[10]，Dab+Tram一线治疗BRAF V600E突变NSCLC患者 ORR达64%，PFS达14.6个月，OS达24.6个月。基于此研究，2017年FDA就已批准达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC。

Dab+Tram中国注册临床研究结果显示^[1]，截至2021年3月11日，该研究中位随访时间为5个月，共入组了20例初治和经治的BRAF V600E突变NSCLC中国患者。全线治疗ORR高达75%，高于既往全球注册研究数据（1L ORR 64%），提示Dab+Tram治疗方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。由于随访时间较短，中位DOR、PFS、OS尚未达到。中国人群与全球人群安全性一致，未观察到新的安全性风险。最常见的不良反应为发热、贫血、AST升高、低蛋白血症、中性粒细胞和白细胞计数减少，其中发热的整体发生率45%。中国人群发热的发生率低于全球注册研究发生率（1L 64%，≥2L 46%），Dab+Tram双靶治疗疗效优异，安全性可控。2022年3月，国家药品监督管理局（NMPA）基于中国注册研究优异的疗效和安全性数据，批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌，成为中国首个获批的针对BRAF V600E突变NSCLC的双靶向联合治疗药物。NCCN、ESMO及CSCO指南^[4,11,12]均将达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗作为BRAF V600E突变NSCLC患者的一线治疗推荐方案。最新版《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》^[13]也已将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E突变晚期NSCLC的唯一推荐。

达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600突变NSCLC显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，疗效及安全性数据均优于全球注册研究结果，填补了亚洲人群BRAF突变NSCLC的数据空白。目前随访时间较短尚无PFS及OS数据，期待更长时间的随访结果，造福更多中国BRAF V600E突变患者。

2. 塞瑞替尼新辅助治疗ALK重排的局部晚期腺鳞癌：一个病例报告^[14]

Neoadjuvant ceritinib treatment in ALK-rearranged locally advanced adenosquamous carcinoma: A case report

Mai S，et al.

Thoracic cancer

IF = 3.223

本文献首次报道了一例塞瑞替尼新辅助治疗局部晚期肺腺鳞癌的病例。本研究中，一名EML4-ALK融合的局部晚期腺鳞癌（ASC）患者经新辅助化疗（培美曲塞800mg，卡铂AUC=5）首次给药一个周期后，随访CT扫描显示肿瘤没有缩小。因此，选择二代ALK TKI抑制剂塞瑞替尼（450mg/天）作为新辅助靶向治疗，一个周期（4周）后胸部CT显示疾病部分缓解（PR），肿瘤缩小38%。2个周期的塞瑞替尼新辅治疗后肺肿瘤进一步缩小55%，同时SUVmax降低（28.04 vs. 9.51）。肿大的淋巴结也消退了。随后使用塞瑞替尼进行治疗，疗效达到部分缓解之后进行了手术完全切除，术中有轻微粘连和少量出血。新一代靶向测序（NGS）在治疗前的活检标本和术后的组织标本中均检测到EML4-ALK融合，发现等位基因频率显著下降（26.2%[前]-2.3%[后]）。术后标本病理诊断为ASC，但原发肺肿瘤和转移淋巴结部位的腺癌和鳞状细胞癌细胞的比例不同，表明对塞瑞替尼的疗效不同。因此，通过本文介绍的病例，提供了ALK阳性局部晚期ASC患者受益于塞瑞替尼新辅助治疗的临床证据，且具有可耐受的安全性，但塞瑞替尼新辅助治疗对此类患者的疗效和安全性仍需进一步的队列研究。

图2 新辅助治疗期间的影像学检查

点评专家

张真发 教授

主任医师、博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤外科行政主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

中华医学会胸心外科分会胸腔镜学组委员

中国抗癌协会青年理事

主张左侧肺癌4L组淋巴结清扫，提出“无气管，不四区”

提倡游离食管法清扫4L淋巴结，发表于J Clin Oncol

提出“动脉先行”，提倡以动脉为核心的解剖性肺段切除

专家点评

局部晚期非小细胞肺癌（LANSCLC）患者寻找最佳的新辅助治疗策略一直是医学界讨论的热门话题。非小细胞肺癌是一种分子水平上异质性的疾病，随着精准医学的发展，靶向治疗逐步成为有靶点患者的优选方案，由于靶向治疗较化疗和免疫治疗更高的ORR，较低的AE发生率，成为驱动基因阳性患者新辅助治疗的研究探索方向，由于亚裔人群不同驱动基因突变率的不同，目前数据较多的是EGFR通路的一些围术期探索。从晚期NSCLC数据可以观察到，作为“钻石突变”的ALK通路的驱动依赖性要强于EGFR靶点，晚期ALK-TKI的生存疗效显著优于EGFR-TKI的疗效，因此未来新辅助的靶向ALK+患者治疗也是值得探索的方向之一。

这篇文献向我们展示了一例ALK阳性的局部晚期腺鳞癌（ASC）患者，新辅助化疗失败但受益于新辅助塞瑞替尼的治疗达到了一个完整的手术R0切除的效果。该患者塞瑞替尼治疗的前4周（一个周期)后，胸部CT显示疾病的部分缓解（PR），肿瘤大小缩小了38%；后4周的新辅助塞瑞替尼治疗导致肺肿瘤进一步缩小55%，以及SUVmax的下降（28.04vs9.51），肿大的淋巴结也会消退。据报道，患者接受塞瑞替尼耐受性好，仅发生轻度腹泻。该患者术后7天按原方案继续口服塞瑞替尼（450mg/d），他每三个月接受一次CT检查，未见肿瘤复发的迹象，术后一年内对其体外血浆进行3次ctDNA检查，未发现肿瘤特异性突变，也从分子层面提示未复发，且该患者对塞瑞替尼治疗具有可耐受的安全性。

二代ALK-TKI在ALK融合NSCLC患者新辅助治疗中的探索也正在积极进行。SAKULA试验^[15]是一项多中心、单臂、II期临床试验，评估了塞瑞替尼作为术前新辅助治疗药物治疗可切除ALK阳性局部晚期（LA）NSCLC的疗效及安全性。研究结果显示：塞瑞替尼用于新辅助治疗存在一定临床获益，该研究从2015-2018期间共筛查了395名局部晚期非小细胞肺癌患者，共15名患者确认为ALK阳性（4%），最终纳入7例ALK阳性患者（均为IIIA期，6名N2）接受塞瑞替尼治疗，6例患者后续接受手术治疗，5例实现了R0切除，主要病理反应率（MPR）达57%（95%CI：18-90），2例（29%）患者实现完全缓解。由于该研究开展较早，术前新辅助治疗方案采用的是塞瑞替尼750mg PO，在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的针对晚期ALK+NSCLC的ASC