肺癌战场上，又一个ADC药物倒下了。

1月22日，吉利德宣布：戈沙妥珠单抗对比多西他赛治疗经治转移性或晚期非小细胞肺癌患者的III期EVOKE-01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。

消息一出，吉利德股价大跌10.15%，创下自2014年12月以来的最大盘中跌幅。

Trop2是ADC领域仅次于HER2的大热靶点，被业内寄予“下一个PD-1疗法”的厚望，其中戈沙妥珠单抗为全球首个也是目前唯一一个获批上市的Trop2 ADC，已先后应用于乳腺癌、尿路上皮癌等癌种，2023年销售额有望突破10亿美元。

然而，Trop2在肺癌领域的进军不断失利。去年7月，第一三共、阿斯利康联合开发的Trop2 ADC药物DS-1062同样在III期研究中不达预期，没有显示出OS显著改善，消息发布后，第一三共、阿斯利康经历暴跌洗礼。

如今，领头羊相继倒去，留下一众国内药企原地打战。

还有一线机会

戈沙妥珠单抗是2020年吉利德210亿美元重金收购Immunomedics公司的目的之一。吉利德当时计划：在这款Trop2 ADC药物的带领下，到2030年肿瘤产品占到公司营收的三分之一。

吉利德没有看走眼。戈沙妥珠单抗先后获批用于先前接受过治疗的 HR 阳性、HER2 阴性以及三阴性乳腺癌患者，是吉利德继抗病毒药物之后最能拿出手的王牌药物之一。2022年该药取得6.8亿美元的销售额，同比增长近8成，营收位列全球ADC第五位。2023年前三季度，戈沙妥珠单抗销售额为7.64亿美元，同比增长58%。

去年11月，吉利德在第六届进博会上与CSCO基金会签署战略协作，主要目的就是推广戈沙妥珠单抗。

要成为“大药”，乳腺癌之外，非小细胞肺癌是必须拿下的战役。此次宣布失败，对吉利德而言无疑是一次重大打击。

EVOKE-01为全球性、多中心、开放标签III期研究，入组603例经治转移性或晚期非小细胞肺癌患者。结果显示，使用戈沙妥珠单抗的患者在OS上有一定优势，但没有达到统计学显著。

不过，戈沙妥珠单抗并非惨败。吉利德补充，对于PD-1/PD-L1不响应的患者亚组，OS有超过3个月的延长，这部分占试验人群的60%。在更大范围内，PD-1/PD-L1无应答者在非小细胞肺癌中的比例大概为42%。吉利德计划进一步探索戈沙妥珠单抗对这部分患者的临床价值。

此外，吉利德还有一项针对一线转移性 PD-L1 高 NSCLC 的Ⅲ期研究正在招募受试者，为K药组合疗法。戈沙妥珠单抗在肺癌领域还有一线机会。

Trop2 ADC在非小细胞肺癌上的失利已经不是第一次。去年7月，阿斯利康、第一三共释放DS-1062针对晚期非小细胞肺癌的 III期中期分析数据：与多西他赛相比，DS-1062勉强达到PFS这一主要终点，但在OS终点上数据尚未成熟。同时，试验出现了患者死亡。

消息公布后，第一三共股价跌幅高达15%；阿斯利康股价大跌8%，市值蒸发195亿美元。一切都和吉利德的遭遇相似，最终DS-1062没能通过III期临床。

国产Trop2 ADC仍有希望

Trop2 ADC在重要适应症上的接连失利，对国内同行来说也不是好消息。

科伦博泰的SKB264被视为目前Trop2 ADC赛道上最有力的竞逐者。2022年5月，科伦博泰将SKB264海外权益授权给默沙东，去年10月，默沙东注册了该药非小细胞肺癌的国际III期临床，预计2027年完成。去年11月，科伦博泰SKB264三阴乳腺癌适应症已经在国内递交上市申请并纳入优先审评。

去年7月，阿斯利康、第一三共大跌时，面对市场担忧，科伦药业紧急回应投资者称：SKB264 和 DS1062 是完全不一样的分子，linker 稳定性、毒素都不一样，言外之意，DS-1062的失利并不是药物本身问题。

结果这一次，吉利德也没能拿下非小细胞肺癌，科伦博泰的外部压力就又大了一分。

SKB264和吉利德的戈沙妥珠单抗要更相近一些，二者都选择了人源化IgG1单抗赛妥珠单抗以及CL2A连接子，但连接方式、毒素结构不同，业内认为SKB264可能会比戈沙妥珠单抗疗效更好一些。

而且，SKB264在试验方案设计上做了改进。戈沙妥珠单抗的失利，有观点认为是纳入了大量EGFR野生型患者，EGFR突变患者较少的缘故。默沙东注册的SKB264国际III期临床对象是患有 EGFR 突变或其他基因组突变的患者。

这样看来，Trop2 ADC的竞争格局未定，国产Trop2 ADC仍有希望。只是，这一领域的整体市场空间就比先前预计小得多了。

Trop2是ADC药物的主要研发方向之一，除了科伦博泰以外，恒瑞医药的SHR-A1921是第2款进入后期开发阶段的国产Trop2 ADC，首发适应症为上皮性卵巢癌。此外，映恩生物分别于去年4月、8月将DB-1311和DB-1305这两款Trop2 ADC授予了德国BioNTech公司。

据不完全统计，国内入局的还有君实生物、诗健生物、复旦张江、多禧生物、迈威生物、百利天恒等。阿斯利康、第一三共和吉利德趟过的失败道路，会给他们一些警示。

撰稿丨李傲

编辑｜江芸 贾亭

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