来源：药智网公众号
BMS近期动作不断。
先是斥资84亿美元引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC的除大中华区域外的全球开发权，再是以高达140亿美元收购专攻神经疾病的Karuna Therapeutics公司，然后又以总股权价值约为41亿美元收购RayzeBio公司杀入核药领域。
其中最大手笔140亿美元收购Karuna，BMS却只为一款精神分裂药物。
01
140亿美元，
只为1款药物？
此次，BMS收购的Karuna公司，是一家致力于为患有精神和神经系统疾病的人创造和提供变革性药物的生物制药公司，其核心管线是一款潜在的“first-in-class”用于治疗精神分裂症的药物KarXT。
据悉，KarXT的新药上市申请（NDA）已于11月29日被FDA接受，申请的处方药用户付费方案（PDUFA）日期为2024年9月26日，如果获得批准，KarXT将代表几十年来第一种治疗精神分裂症的新药理学方法[1]。
图1 Karuna研发管线
图片来源：Karuna官网
虽然Karuna还有其它研发管线，但都在研发早期。正是因为看中了KarXT的潜力，BMS愿意以每股高出收购前一日收盘价（215.19美元）53%的价值收购Karuna。受此消息影响，Karuna当天收涨47%，BMS的股价也上涨了2%，说明投资者对此次收购充满信心。
早在2021年11月，再鼎医药与Karuna达成合成协议，根据协议，再鼎医药获得在大中华区开发、生产及商业化KarXT的独家许可协议。
精神分裂症是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的一类常见的精神病。
精神分裂症患者群体规模极大。一项针对全球129项数据的分析显示，2016年全球超2000万人患有精神分裂症，发病率约为0.28%[2]。
国内精神分裂症患者也多，根据观研报告网发布的《中国精神分裂症药物行业现状深度研究与发展前景分析报告（2022-2029年）》显示，中国精神分裂症患者人数预期至2025年达689万人左右，精神分裂症药物行业市场规模从2016年的64.1亿元增至2020年的72.7亿元，预计到2025年将达到99.8亿元，2020-2025年CAGR达到6.5%[3]。
抗精神分裂症的药物主要分为第一代典型抗精神病药物如吩噻嗪类、丁酰苯类和第二代非典型抗精神病药如多巴胺受体拮抗剂和5-羟色胺受体拮抗剂等。
然而，现有治疗药物均存在较大的副作用，包括男性乳房增大、体重增加、锥体外系症状、代谢紊乱和心脑血管疾病等，导致患者依从性不高和覆盖面不足等缺点。
KarXT是一种新机制的治疗精神疾病的药物，包括精神分裂症和阿尔茨海默症，有望给患者带来新的希望。
02
KarXT作用机制和疗效
为了寻找更好的精神分裂症药物，人们对研究通过不同神经递质起作用的治疗方法的兴趣，例如位于胆碱能途径中的乙酰胆碱。
在胆碱能途径中，乙酰胆碱与一种称为毒蕈碱受体的受体相互作用。有五种不同的毒蕈碱受体M1-M5，存在于大脑以及各种外周组织中。
研究表明，M1和M4受体的活性间接影响参与介导严重精神疾病症状的大脑区域的多巴胺神经传递，例如阿尔茨海默病中的精神病，以及精神分裂症的阳性、阴性和认知症状等[4]。
KarXT是同类药物中第一种具有真正新颖和独特双重机制的潜在药物，由呫诺美林（xanomeline）和trospium组成，其中呫诺美林是M1和M4两种亚型的激动剂，而trospium是M受体的拮抗剂，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用[5]。
KarXT目前已经完成了EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3等三项临床研究，临床上正在进行的研究有EMERGENT-4和EMERGENT-5。前三个研究评估KarXT与安慰剂相比的有效性和安全性，后两个研究评估KarXT的长期安全性。
EMERGENT-1是一项2期临床研究，共182名精神分裂症患者分为对照组和KarXT治疗组，临床研究考察的主要终点指标为患者的PANSS（阳性和阴性精神症状评定量表）总分，分数越高症状越严重。
经过5周治疗后，KarTX治疗组降低了17.4分，而安慰剂组只下降了5.9分，两组差异显著。此外，该研究也达到了其他的一些次要临床终点[6]。
图2 EMERGENT-1临床试验精神分裂症患者的PANSS评分
图片来源：参考文献6
今年3月份，Karuna宣布了KarXT的3期EMERGENT-3试验的积极顶线结果，该试验评估了其主要研究疗法KarXT在成人精神分裂症患者中的疗效、安全性和耐受性。
该试验达到了其主要终点，与安慰剂相比，在第5周时，KarXT组PANSS总分与基线相比下降了20.6分，而安慰剂组下降了12.2分，KarXT组比安慰剂组降低了8.4分，具有统计学和临床意义。与之前的试验一致，KarXT显示出从第2周（p<0.05）到试验结束的症状早期和持续的统计学显著减轻[7]。
近期，Kaul等人在柳叶刀杂志上报道了KarXT治疗精神分裂症的疗效和安全性的3期试验结果（EMERGENT-2）：该试验达到了主要终点，到第5周时，KarXT组PANSS总分与基线相比平均下降了21.2分，而安慰剂组下降了11.6分，KarXT组比安慰剂组降低了9.6分，该试验的所有次要终点也均达到，KarXT组优于安慰剂组（图3）[8]。
图3 EMERGENT-2试验结果
图片来源：参考文献8
03
新型毒蕈碱受体激动剂，
全球在研分析
毒蕈碱受体激动剂于20世纪90年代被发现，是一种很有前途的治疗精神病和认知障碍的新方法。
除了Karuna之外，Sosei heptares、Neurocrine Biosciences和Cerevel等也在开发新型毒蕈碱受体激动剂药物。
NBI-1117568是Sosei Heptares研发的口服选择性毒蕈碱M4受体激动剂，后在2021年11月22日，Sosei和Neurocrine达成合作和授权协议，根据协议条款，Neurocrine获得了Sosei正在开发的用于治疗主要神经系统疾病的新型临床和临床前亚型选择性毒蕈碱M4、M1和双重M1/M4受体激动剂的广泛组合的开发和商业化权利，包括NBI-1117568[9]。
去年8月份，Neurocrine和Sosei共同宣布将开展NBI-1117568与安慰剂对照的2期研究，随后10月份，Neurocrine宣布首位患者已被随机分配参加其2期安慰剂对照住院临床研究，该研究评估研究化合物NBI-1117568在成人精神分裂症患者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学[10]。
Neurocrine还有一款在研的口服毒蕈碱M1/M4选择性双重激动剂NBI-1117570，于今年9月份首次开展人体1期临床研究，评估NBI-1117570在健康成人参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
Emraclidine是由Cerevel研发的一种新型毒蕈碱M4受体的正性异位调节剂，用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默症。
去年12月份，Emraclidine的一项1b期临床试验结果被报道在柳叶刀杂志上，研究结果显示：到21天时，30 mg每日一次组PANSS总分平均降低14.2分，20 mg每日两次组平均降低9.22分，而安慰剂组平均降低5.60分，与安慰剂相比，30 mg每日一次和20 mg每日两次组PANSS评分减少30%或更多的参与者更多[11]。
图4 Emraclidine的临床1b期结果
图片来源：参考文献11
值得注意的是，12月7日，艾伯维宣布以87亿美元收购Cerevel，虽然Cerevel管线较多，但Emraclidine也是Cerevel的核心管线，说明艾伯维也看中了精神疾病的市场。
04
结语
精神分裂症是困扰很多人的疾病，近期两大MNC药企分别投资精神疾病领域，着手新型毒蕈碱受体激动剂开发，KarXT是目前进展最快的M1/M4双重激动剂，它的NDA正在被审评，如若获批，KarXT将成为几十年来首款新机制治疗精神分裂症疗法。
参考文献及资料：
1.https://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-us-food-and-drug-administration
2.氨基观察：一个月230亿美元资金入场，大药厂在赌什么
3.观研天下：我国精神分裂症药物行业需求不断增加2025年市场规模有望达百亿
4.https://karunatx.com/pipeline-programs/karxt/
5.精神分裂症新药KarXT 3期再下一城，NDA在即！再鼎预计年中开展桥接
6.Stephen K.Brannan,M.D.,Sharon Sawchak,R.N.,Andrew C.Miller,Ph.D.,Jeffrey A.Lieberman,M.D.,Steven M.Paul,M.D.,and Alan Breier,M.D.,Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia,N Engl J Med 2021;384:717-26
7.https://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-positive-results-phase-3-0
8.Inder Kaul,Sharon Sawchak,Christoph U Correll,Rishi Kakar,Alan Breier,Haiyuan Zhu,Andrew C Miller,Steven M Paul,Stephen K Brannan,Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT(xanomeline–trospium)in schizophrenia(EMERGENT-2)in the USA:results from a randomised,double-blind,placebo-controlled,flexible-dose phase 3 trial,thelancet.com Published online December 14,2023
9.https://soseiheptares.com/news/730/129/Sosei-Heptares-and-Neurocrine-Biosciences-Announce-Collaboration-to-Develop-Novel-Muscarinic-Receptor-Agonists-for-Schizophrenia-and-Other-Neuropsychiatric-Disorders.html
10.https://www.globenewswire.com/news-release/2022/08/04/2492935/0/en/Sosei-Heptares-Oral-Selective-M4-Receptor-Agonist-Advancing-into-Phase-2-Clinical-Development-under-Multi-Program-Collaboration-with-Neurocrine-Biosciences.html
11.John H Krystal,John M Kane,Christoph U Correll,David P Walling,Matthew Leoni,Sridhar Duvvuri,Shrinal Patel,Ih Chang,Philip Iredale,Lillian Frohlich,Stacey Versavel,Pamela Perry,Raymond Sanchez,John Renger,Emraclidine,a novel positive allosteric modulator of cholinergic M4 receptors,for the treatment of schizophrenia:a two-part,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 1b trial,Lancet 2022;400:2210–20
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