来源：博药公众号

作者：泠然

尽管靶向治疗和免疫疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得了快速进展，但耐药、疗效有限等问题让NSCLC仍是值得研究的癌种。

近年来抗体偶联药物（ADC）在肺癌领域蓬勃发展，展现出了较好的临床应用前景。在近日召开的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，诸多非小细胞肺癌领域的ADC药物研究成果公布。其中备受关注的药物包括第一三共的Dato-Axd以及科伦博泰的Sacituzumab Tirumotecan等。

多靶点ADC

治疗NSCLC展现优势

NSCLC中可药物靶向治疗的靶点众多，针对NSCLC的ADC药物靶点也呈百花齐放之态，包括HER2、TROP2、IB6、c-MET等。其中HER2靶点最为成熟，已有罗氏的T-DM1和第一三共的T-DXd两个ADC药物获批上市，目前这两款药物年销售额都超过了20亿美元。

在研药物中TROP2靶点备受关注，其中又以进展最快的Dato-DXd为关注重点。

Dato-DXd是第一三共开发的一款TROP2靶向ADC药物，由重组人源化的IgG1抗体MAAP-9001a、拓扑异构酶I抑制剂Dxd和可裂解连接子构成。在NSCLC患者中，高达64% 的肺腺癌患者具有TROP2高表达，且与腺癌的不良预后直接相关。此外，TROP2高表达也与PD-L1抑制剂治疗后进展有关，因此TROP2成为近年来肺癌领域ADC研发的热门靶点之一。

Dato-DXd在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的TROPION-Lung 01研究是ADC在肺癌领域首个获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。在此次ASCO第一三共又公布了ICARUS-LUNG01的研究结果（口头报告#8501）。

ICARUS-LUNG01是一项多中心、单臂的Ⅱ期临床研究，针对经靶向治疗、免疫治疗和铂类化疗失败后的晚期NSCLC患者，通过连续组织活检和生物标记物分析来预测治疗效果。累计100例患者接受Dato-DXd 治疗，其中82%为非鳞癌患者。每3周给予受试患者6mg/kg的Dato-DXd静脉注射治疗，受试者在基线、治疗中和治疗后接受活检，主要研究终点为经评估确认的客观缓解率（ORR）。

图1. ICARUS-LUNG01研究结果

图片来源：ASCO 2024口头报告

有效性方面

• 截至2024年4月18日，94%的患者终止治疗，77%的患者出现疾病进展。

• 总人群中，全组患者ORR为26%，非鳞癌和鳞癌患者ORR分别为30.0%和5.6%；

• 全组中位PFS为3.6个月，非鳞癌和鳞癌患者的中位PFS分别为4.8个月和2.9个月；

• 全组患者中位OS为11.9个月，非鳞癌和鳞癌患者的中位OS分别为12.6个月和6.3个月。

在多线治疗的患者人群中，Dato-Dxd展示了与之前TROPION-Lung01研究相似的疗效及安全性，对于非鳞状NSCLC患者获益明显更大。

安全性方面

入组患者3级以上治疗相关不良反应（TRAE）发生率为25%，较常见的为口腔黏膜炎和恶心，1例患者出现间质性肺改变。

这一点上，与第一三共另一款畅销的德曲妥珠单抗（T-DXd）可能具有相同的安全风险。

基因表达改变方面

通过对收集到的97例基线肿瘤样本分析，78例有TROP2表达，71例存在疗效或耐药相关基因的改变。在治疗第三周或第六周收集了81例样本，66例出现基因表达改变；治疗结束后收集的15例样本中，5例出现基因表达改变。

ICARUS-LUNG01最大的特点在于，为了探究基因改变与Dato-DXd治疗疗效及耐药性的潜在关联，研究人群包含了伴AGA人群与non-AGA人群，对患者类型进行了更广泛的探索。

生物标志物与疗效方面

TROP2表达组织化学评分结果显示，从 Dato-Dxd单药治疗获益的TROP2表达范围较广。研究结果显示，肿瘤驱动基因的改变与Dato-Dxd治疗疗效或耐药之间没有显著关联。通过对治疗无应答患者的基线和治疗期间组织活检的样本进行RNA-seq分析，研究者发现DNA修复、激活和免疫相关途径的抑制可能与Dato-Dxd耐药有关（p < 0.05）。

图2：TROP2表达结果与PFS关联性分析

图片来源：ASCO 2024口头报告

该研究验证了Dato-DXd在经治晚期NSCLC的治疗价值，或为晚期NSCLC患者提供后线治疗新选择。同时，该研究也揭示了生物标志物与疗效间的关系，选择合适的生物标志物或有助于提高ADC药物的疗效。

除了TROP2 ADC，其他靶点ADC也在NSCLC治疗中展现潜力，例如辉瑞的IB6靶向ADC药物Sigvotatug vedotin（SV)、艾伯维的c-MET靶向ADC药物Teliso-V。未来ADC药物有望成为NSCLC治疗的重要药物类型。

表1：其他ADC针对NSCLC的试验结果

PD-1+ADC

有望改变NSCLC一线治疗格局

今年ASCO，晚期NSCLC治疗领域，PD-1+ADC成为关注热点。两个热门ADC：Dato-Dxd和SKB264都公布了其与PD-(L)1联用的数据。

Dato-Dxd + Keytruda

第一三共还公布了Dato-Dxd联合PD-1抗体一线治疗晚期NSCLC的1b期临床试验TROPION-Lung02的亚组更新数据，这是目前PD-1+ADC联合一线治疗NSCLC的最大研究。

结果显示，Keytruda联合Dato-Dxd一线治疗，对于PD-L1≥50%的患者ORR高达100%。该研究为PD-1联合ADC取代目前PD-1加化疗的一线治疗注入了信心。

图3：TROPION-Lung02的亚组更新数据

图片来源：ASCO 2024海报

SKB264+KL-A167

科伦博泰报告了SKB264联合PD-L1单抗KL-A167在晚期NSCLC患者（OptiTROP-Lung01，NCT05351788）中的Ⅱ期研究的初步结果（口头报告#8502）。

Sacituzumab Tirumotecan （SKB264/MK-2870，芦康沙妥珠单抗）是由科伦博泰与默沙东联合开发的新型ADC，也是一种 TROP2 ADC，由人源化TROP2单抗SKB264、经优化的CL2A连接子与自研小分子T030组成。T030活性与Dxd相当，且具有旁观者效应。

图4：SKB264结构

图片来源：科伦博泰

截至2024年1月2日，共纳入103例未曾接受过治疗的、驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者，并按非随机方式分为1A组和1B组。1A组入组40人，治疗方案为SKB264 5 mg/kg Q3W + KL-A167 1200 mg Q3W；1B队列入组63例患者，治疗方案为SKB264 5 mg/kg Q2W + KL-A167 900 mg Q2W，直至疾病进展或无法耐受治疗，试验中按照RECIST 1.1 标准每6周进行评估。

表2：SKB264治疗患者PD-L1表达情况

安全性方面，最常见的3级以上TRAE为中性粒细胞计数降低(30.0% /30.2%)、WBC降低(5.0% /17.5%)、贫血(5.0% /15.9%)、皮疹(5.0% /6.3%)及药疹(7.5% /0)。1B队列的1名患者因出现超敏反应导致停药的治疗相关不良事件，但并无出现治疗相关死亡事件。

SKB264联合KL-A167在初治晚期NSCLC中显示出良好的疗效，安全性可控。三项由默沙东主导的SKB264联合帕博利珠单抗的全球3期研究也正在进行，适应症分别为一线治疗转移性鳞状NSCLC患者(NCT06422143)、PD-L1表达≥50%的转移性NSCLC患者(NCT06170788)以及未获得病理完全缓解的可切除NSCLC患者(NCT06312137)。

结语

近年来，ADC在NSCLC治疗领域开始崭露头角，部分药物已进入上市申报阶段，未来进展值得期待。

TROPION-Lung 01是ADC药物在肺癌领域对比多西他赛首个取得阳性试验结果的研究，给ADC在NSCLC治疗领域的全面铺开吹响了号角，也为NSCLC免疫靶向耐药后的治疗提供了一个潜在的解决方案。基于TROPION-Lung 01的试验结果，Dato-Dxd生物制品许可申请于2024年2月19日获得美国FDA受理。而科伦博泰的SKB264作为国内自主研发的TROP2-ADC，获得了CDE的两项突破性疗法认定，有望成为首个在国内上市的TROP2-ADC。

此外，Dato-Dxd和SKB264联合免疫抑制剂治疗非鳞癌NSCLC的积极成果或将改变晚期NSCLC的治疗格局。

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