来源：博药公众号

近年来，小核酸药物因设计和开发不受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，被寄希望成为“第三次制药浪潮”。据2022年公开数据显示，全球15款获批上市的小核酸药物市场规模已达37.84亿美元，同比增长14%。

据灼识咨询数据预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元，复合增速达到66%。我们有理由相信，未来随着临床阶段核酸药物的不断验证与上市，将进一步驱动市场快速发展，千亿级核酸药物市场即将开启。

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小核酸药物发展史

按照作用机制划分，核酸药物可以主要分为小核酸药物和mRNA两大类，小核酸药物，即寡核苷酸药物，包括反义核酸(ASO)、小干扰核酸(siRNA)、微小RNA(miRNA)、核酸适配体（Aptamer）及其他。mRNA产品可分为mRNA疫苗和mRNA药物。

图片来源：参考资料2（国金证券研究报告）

其中，小核酸药物是目前发展最为成熟的疗法之一。而在其长达40余年的研发历史中，企业在不断推进临床试验的同时，也不断曝出严重的安全性事件，如2003年Fomivirsen因销售额过低退市，随后3个ASO药物3期临床接连失败后，多家大药企放弃并出售小核酸开发的平台。

图片来源：参考资料2（国金证券研究报告）

在遭遇了两次泡沫破灭的低谷后，小核酸药物也因化学修饰、递送技术的“划时代”出现，让行业重回正轨，进入快速发展的新篇章。

截至目前，全球共有15款小核酸药物获批上市（早期3款药物已退市），包括9款ASO药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体。从已上市药物也不难看出，ASO和siRNA是较主流的小核酸药物开发类型，Sarepta和Ionis瓜分了ASO产品市场，而Alnylam近乎垄断siRNA药品市场。

表1：全球已上市小核酸药物

数据来源：药智数据、企业公告等公开资料

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最具价值的“递送系统”

纵观每次技术浪潮的兴起，递送技术都是重要的推手。小核酸药物的发展也很大程度上依赖递送技术的进步，这是药物能否进入细胞发挥作用的关键。

目前核酸药物递送载体主要分为病毒类和非病毒类载体。病毒类载体由于能够有效感染宿主细胞，在基因治疗中应用较多。但由于其免疫原性、致瘤性和有限的载药量使得其在核酸药物中应用相对较少。

为了弥补病毒载体的不足，非病毒递送载体成为新的研究方向。据了解，目前使用较多的递送技术为脂质类纳米递送系统、聚合物递送系统、核酸偶联递送系统、外泌体递送系统等通过优化合成设计以解决递送系统自身毒性及易聚集和泄露等问题，以提高细胞或组织靶向性提高递送效率降低递送系统介导的药物毒性。

脂质纳米颗粒（LNP）

LNP（脂质纳米颗粒）是目前核酸药物中研究应用最多的递送系统之一。BioNTech、Moderna和CureVac三巨头的mRNA新冠疫苗均采用LNP递送技术。有数据统计，目前全球进入临床的40多个mRNA疫苗项目中，超30种采用LNP技术。2018年，全球第一款siRNA药物Patisiran获批，也是第一个采用LNP递送系统的核酸药物，将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，通过静脉输注将药物直接递送至肝脏，防止人体产生致病蛋白。

图片来源：参考资料2（国金证券研究报告）

GalNac技术

GalNAc（N－乙酰半乳糖胺修饰介导）技术是小核酸药物发展历程中的重大突破，该技术解决了小核酸药物发展的三大痛点：靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差，在肝脏靶向领域带来重大突破。2019年11月获得FDA批准上市的、由核酸药物研发巨头Alnylam开发的Givosiran，就是通过增强化学过程稳定ESC-GalNAc结合技术，实现皮下给药，具有更高的效力、耐久性以及广泛的治疗。

外泌体

但目前来看，LNP技术和GalNAc技术现阶段都只是基于肝脏来靶向递送，肝脏外的递送系统亟待新的突破。而外泌体作为新型药物的递送载体引起了行业的关注。

外泌体可以用来递送核酸、蛋白质和小分子药物等，以siRNA为例，其可以借助外泌体通过血脑屏障传递到中枢神经系统，到目前为止产业中正在使用外泌体递送药物治疗心血管病、帕金森氏症、阿尔茨海默病，以及其他神经退行性疾病等。例如，CODIAK公司研发的外泌体载siRNA和ASO药物目前已经有进入2期临床的品种。

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玩家角逐，新递送技术战火已起

长期以来，中小型Biotech公司是推动小核酸药物技术进步的主要动力。Alnylam是RANi领域的领先企业，Ionis则是ASO领域的先行者。在中国，近两年小核酸领域竞争也逐渐激烈起来，目前相关的企业大概有40多家，代表企业有瑞博生物、圣诺医药、腾盛博药、吉玛基因等。

目前，全球共有15种小核酸药物获批上市，且主要集中于罕见病治疗。而随着产业技术的发展，除了罕见病，目前小核酸药物的研发方向已慢慢拓展至慢病领域（如乙肝、糖尿病等）、传染病、眼科、肿瘤等领域。未来一旦在这些领域有药品成功推出，市场空间无疑将呈几何倍数放大。

图片来源：参考资料2（国金证券研究报告）

除适应症不断扩展外，产业深耕者也在深入探索和开发具有更低毒性和免疫原性、高稳定性和靶向性（非肝靶向）的新递送技术。

例如，今年2月，由科学大牛张锋创立的Aera Therapeutics 推出了一种名为蛋白纳米颗粒（Protein Nanoparticles，PNP）的新型递送平台，利用内源性人类蛋白质，解决当前递送技术的局限，从而开发更广泛的基因药物，将基因药物的范围扩大到不同的组织和应用，从而使更多疾病领域的更多患者受益。

专注于RNA疗法的生物技术公司Altamira Therapeutics宣布，公司正在研发一种新颖的基于肽的SemaPhore纳米颗粒技术平台。该递送平台被设计用于通过全身或局部给药，可安全有效地将寡核苷酸如siRNA以及mRNA递送到靶细胞中。目前该公司基于该平台已建立了2条在研siRNA项目临床前管线，用于治疗KRAS驱动癌症和类风湿性关节炎。

此外，赛诺菲宣传将在五年内向麻省理工学院教授Daniel Anderson的实验室提供2500万美元，以支持该实验室开发mRNA的下一代递送技术。据了解，该实验室的研究人员计划利用这笔资金开发RNA疫苗以及可用于基于CRISPR的基因组编辑的RNA递送技术。其中包括新的脂质纳米颗粒系统，通过多种方式递送，包括注射和吸入。

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结语

核酸药物历经四十多年的发展、研制上市十余款药物已证明其成药性，随着新型的化学修饰、递送系统的推出，核酸药物的开发成功率有望提升。不难看出，小核酸药物即将“乘风破浪”，值得期待。

推荐阅读：

1.小核酸药物（一）：一种能够精准调控基因表达的神奇药物

2.小核酸药物CMC如此之难，为何企业争相布局？

参考资料：

[1] 小核酸药物行业分析——现代新药研发第三次浪潮 申万研究

[2] RNA疗法前景广阔，核酸药物有望开启第三代药物浪潮 国金证券

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