近日，中南大学湘雅医院产科张卫社教授团队与清华大学药学院国家优青获得者刘翔宇教授合作在Nature Communications（《自然通讯》，中国科学院1区，IF=16.6）以长文形式在线发表了题为“Structures of human prostaglandin F2α receptor reveal the mechanism of ligand and G protein selectivity”（人源前列腺素F2α受体结构揭示配体和G蛋白选择性机制）的研究论文。清华大学药学院刘翔宇教授与中南大学湘雅医院张卫社教授为本论文共同通讯作者。中南大学湘雅医院博士研究生吕秀清、清华大学药学院博士研究生高凯旋以及中南大学湘雅医院博士研究生聂佳为本论文共同第一作者，湘雅医院为第一单位。

前列腺素是花生四烯酸的代谢产物，可分为PGF2α、PGE2、PGD2、PGI2、TXA2等。这些前列腺素分别通过作用于相应的前列腺素受体亚型FP受体、EP受体（EP1-EP4）、DP受体(DP1、DP2)、IP受体以及TP受体在体内发挥广泛生理作用，比如心血管稳态的调节、体温调节、炎症反应等。不同的前列腺素受体亚型偶联不同的G蛋白，其中FP受体、EP1受体、TP受体偶联Gq， DP1受体、 EP2受体、 EP4受体和IP受体偶联Gs，EP3偶联Gi。不同的受体具有不同的组织分布。FP受体在女性生殖系统尤其是子宫平滑肌高表达，被配体激活后可引起强烈的子宫收缩。FP受体激动剂卡前列素被广泛用于产后出血的治疗，尤其是难治性产后出血。卡前列素为FP受体的低选择性激动剂，可脱靶于EP3受体，导致发热、高血压等副作用，而FP受体的高选择性激动拉坦前列素，目前主要用于治疗青光眼，由于其溶解性及较高的清除率，限制了其在产后出血方面的应用（图1a）。理解前列腺素及其类似物对于FP受体选择性的分子机制，有助于产后出血药物的开发。

该研究利用冷冻电镜技术解析了两种临床药物卡前列素和拉坦前列素（游离酸形式）结合人类FP受体-G蛋白复合物结构，分辨率分别为2.7 Å 和3.2 Å（图1b, c）。前列腺素PGF2α及其类似物在结构上可分为α链、F环和ω链，以卡前列素为例介绍前列腺素与FP受体的结合口袋。从该结构中，研究人员观察到卡前列素α链、F环和ω链与FP受体互作形成三个亚口袋。α链主要通过极性作用与受体的Y922.65、T184ECL2和 R2917.40残基互作，而ω链主要通过与受体M1153.32、 F18745.51、F2055.41、W2626.48、F2656.51 和 L2907.39残基形成疏水口袋，上述残基大部分在不同前列腺素受体亚型中是保守的。F环主要与S331.39、 T2947.43 、H812.54等残基形成氢键网络，且这些残基在不同前列腺素受体亚型中是相对不保守的。

图1 FP受体的功能以及卡前列素和拉坦前列素结合FP-G蛋白复合物整体结构图

a, FP受体的功能以及FP受体高选择性激动剂拉坦前列素和低选择性激动剂卡前列素的病理生理作用; b-c, 卡前列素(b)和拉坦前列素(c)结合FP-miniGs/q70iN复合物的冷冻电镜整体结构图。

在了解配体与FP受体互作结合方式后，研究人员探究了内源性前列腺素和临床药物在FP受体和EP3受体之间选择性的分子机制。通过结构分析发现，内源性前列腺素与受体互作的主要区别来自于前列腺素五元环周围与受体的互作不同。通过点突变实验研究人员验证了内源性前列腺素选择性是源于五元环与FP受体S331.39、H812.54、Q1032.54残基互作，同时揭示了F环相对于E环与受体互作时需要更大的空间。而临床药物拉坦前列素对于FP受体的选择性主要来源于与苯环互作的残基，结构分析和点突变实验都支持FP受体残基F2656.51在选择性识别拉坦前列腺素中起到了关键作用。

另外，不同的前列腺素受体亚型偶联不同的G蛋白。研究人员将FP-Gq蛋白复合物结构与已解析的EP2-Gs复合物以及EP3-Gi复合物结构进行比较，探究G蛋白选择性分子机制。通过对比发现FP受体的TM6向外摆动幅度最小，形成了较窄的G蛋白结合口袋。G蛋白α5螺旋的取向主要是通过FP受体的R5712.49 与G蛋白α5螺旋氨基酸VH5.26的C端羧基形成的盐桥，受体残基H14334.53与α5螺旋残基NH5.19形成的氢键以及受体残基H2446.30 与α5螺旋残基 QH5.17形成的氢键来维持。有趣的是，FP受体的这三个残基R5712.49、H14334.53和H2446.30在FP受体、EP2受体以及EP3受体之间是不保守的。将Gs和Gi置换Gq于FP受体胞内的G蛋白结合口袋，可以发现FP受体残基H2436.29 可能与Gs 的RH5.17 和RH5.21、Gi 的FH5.26 残基冲突。因此本研究的结构信息一定程度上揭示了前列腺素受体对G蛋白的选择性分子机制。

总体而言，这项研究既揭示了前列腺素及其类似物对于FP受体的选择性分子机制，也揭示了前列腺素受体对G蛋白的选择性分子机制。这将为后续以FP受体为靶点的药物开发提供重要的研究基础，尤其是开发副作用更小的治疗产后出血的药物。

张卫社教授带领团队一直致力于早产、分娩发动的机制研究以及宫缩相关新型药物的研发。近年来，主持国家自然科学基金4项，发表论文60余篇，包括SCI 40余篇，近五年发表SCI论文总影响因子达97分。牵头或参与执笔4部国内产科临床指南或专家共识，其中二部指南分别得分97和91，获得中华医学会指南评价专业排名第一、第二的成绩，远高于国内指南平均得分为43的评分，成功晋级为全国围产医学常委兼重症学组副组长、中华预防医学会早期生命发育专委会常委，打破了湖南常委及学组组长缺席的局面。并与国内行业杰出的中青年专家进行合作交流，带领科室在2年时间内出色完成医院预期5年的学科建设目标。并引进香港中文大学妇产科学系院长助理，国际著名的胎儿医学专家定期进行远程查房，借助与清华刘翔宇教授及香港中文大学梁德杨教授的合作，从临床及科研共同提升学科发展及人才培养，为科室的跨越式发展进行全方位的储备。