有一种基因突变，能在22%的肿瘤患者中检出，这种靶向药的市场会有多大？

销售数据来回答：2021年5月28日，安进公司的KRAS抑制剂索托拉西布开出首张处方；2022年一整年，这款药物销售额2.85亿美元。

这一数据略逊于华尔街的预判。原本分析师们觉得，安进这么牛的KRAS药物怎么也得在2022年卖出3亿美元。

KRAS来之不易。过去这40年中，研发人员基于传统理论开发的靶向KRAS小分子抑制剂均以失败告终，使得KRAS一度被认为是不可成药的靶标。安进是第一开发出KRAS药物的企业，国内外由此带动起一股研发KRAS G12C/D小分子抑制剂的热潮。

KRAS又是个坑？

从不可成药到挑战“癌王”

RAS来自“大鼠肉瘤病毒”，是在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族，有KRAS、HRAS和NRAS三个家族成员。目前业内研究主要集中在KRAS靶点，因为它占到了人体内全部RAS突变的86%。

KRAS还是第一个被发现的人类肿瘤基因，超20%的恶性肿瘤伴有KRAS突变，被称为“最坏的癌基因”，也是医生最不愿看到的基因突变。

最要命的一点是，凡是具有KRAS基因突变的肺癌患者往往化疗效果不好，使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗效果比没有KRAS突变的病人差很多。而且，只要是有KRAS基因突变，常见的针对EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向药物都无法使用。

似乎必须要先解决KRAS的问题，才能有效治疗癌症。偏偏KRAS基因突变在有些肿瘤里面还很高，比如胰腺癌中KRAS突变比例高达95%，结肠癌和肺腺癌中都是30%。这些患者就需要先解决KRAS突变的问题。

既然很早就开始研究KRAS药物，为何这么难成药？

用科学家的话来说，KRAS的蛋白结构就是“像一个网球”，表面光滑，很难找到结合点位。直到2013年，科学家在KRAS蛋白中发现了一个类似的“排气口”，才陆续找到了其他突变点位，包括G12C、G12D、G13D突变等等。

安进的索托拉西布是G12C突变药物，用于治疗晚期非小细胞肺癌，这款药物打破了四十多年来人们对KRAS不可成药的认知。2022年2月，安进公司对38名胰腺癌晚期患者进行了1/2期试验，这些患者至少经过了两次治疗，试验的结果显示索托拉西布疾病控制率达84%。

谁在“围剿”KRAS

索托拉西布的上市后，KRAS的G12C突变这条路走通了，所以后续不少研究开始围绕这个突变。

截至目前，全球上市的两款 KRAS 抑制剂都是G12C突变的，而且都瞄准KRAS G12C 突变非小细胞肺癌。按理说，有较高比例的发病率，这款药物应该很受欢迎才对。可2022年安进的索托拉西布销售额才达到为2.85亿美元，低于机构给出的3亿美元的预期。

在行业分析机构Evaluate Pharma眼里，安进的KRAS市场潜力不及Mirati公司的KRAS药物阿达格拉西布。因为有说法是Mirati的药比安进的药特异性要更好，甚至一些患者在实际使用时认为，安进的药耐药后，吃Mirati的药还能有效。

眼看后来者有可能沿着KRAS路线开发出第二代药物，国内外不少药企努力通过自研或引进的方式涌入KRAS这一靶点“金矿”。仅KRAS G12C 和KRAS G12D就将是一个约超100亿美元的市场。

其中，百济神州与再鼎医药分别引进了安进与 Mirati的药物在大中华区的权益。另外进展相对较快的是创新药企加科思，其自主研发的核心品种 KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822 已于 2022 年 12 月获 得 CDE“突破性疗法”认定，预计年底提交 NDA，2024 年年中有望获批。

路径已经跑通的G12C在国内研发火爆，已有13 款本土产品进入临床。益方生物的D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验的RASG12C抑制剂，预计最快2023年进入临床III期；信达生物与劲方医药联合开发另一款KRASG12C抑制剂也进入了临床III期。

与KRASG12C的火爆扎堆相比，国内KRASG12D的研发相对“冷淡”许多，只有加科思、艾力斯、益方生物、恒瑞医药等药企。

可以预见的是，KRAS靶点的赛道会越来越拥挤。

撰稿｜李谨行

编辑｜江芸 贾亭

运营 | 朱颖

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