AI在解决了生物学中预测蛋白质结构的最大谜团之一后，它解码了蛋白质如何连接成复合物，并设想出新的蛋白质结构，这些结构最终可能转变为药物，控制我们的基本生物学、健康和生活。

然而，当面对巨大的蛋白质复合物时，AI却步履蹒跚。直到现在。一种新的算法破译了遗传核心的结构，这是一种由大约1000种蛋白质组成的庞大复合体，有助于将DNA指令传递给细胞的其余部分，这是一项令人费解的壮举。人工智能模型是由华盛顿大学大卫·贝克博士实验室的DeepMind和RoseTTAfold在AlphaFold的基础上构建的，这两个模型都已向公众发布，以供进一步实验。

我们的基因位于一个类似行星的结构中，被称为保护核。细胞核是一座高度安全的城堡：只允许特定分子进出，将DNA指令传递给外部世界，例如，传递给细胞中的蛋白质制造工厂，将遗传指令转化为蛋白质。

调控这种流量的核心是核孔复合体，或NPC（向玩家眨眼）。它们就像极其复杂的吊桥，严格监控分子信使的进出。在生物学教科书中，NPC通常看起来像地球上点缀的数千个卡通化的凹坑。事实上，每一个NPC都是一个巨大复杂的、油炸圈饼形状的建筑奇迹，也是我们体内最大的蛋白质复合体之一。

为什么要在乎？就像解决一个巨大的拼图游戏一样，解决NPC结构本身也是有益的。但是，由于NPC控制着DNA信息如何传递到细胞的其余部分，因此NPC对于基因治疗、mRNA型疫苗、CRISPR以及其他我们尚未想象到的潜在基因治疗至关重要。

《科学》杂志高级编辑Di Jiang博士在最新一期《NPC》的深入研究中说：“NPC是疾病相关突变和宿主-病原体相互作用的热点。”。“这里报道的工作代表了实验结构生物学的胜利。”

结构之谜

“核毛孔”听起来像护肤视频中的东西。但对于细胞生物学家来说，这是一个长达数十年的谜。美国国立卫生研究院（NIH）前院长弗朗西斯·柯林斯博士解释道：“NPC对生命至关重要。”。

我们的DNA链卷绕在一个蛋白质线轴上。然后它们被隔离在细胞核内，保护DNA免受潜在有害化学物质、病毒或其他垃圾的侵害。想象一下用双层塑料膜包裹甜甜圈的洞，那就是核心信封。现在在包装上打几个洞，这些是NPC。

这些看似简单的“墙上的洞”是细胞遗传控制的关键看门人。我们的细胞通过将DNA代码翻译成蛋白质来构建物理组织或控制基本的生物学功能，告诉细胞何时分裂或死亡，平衡新陈代谢，抵御病毒入侵。

但是DNA被隔离在细胞核内。数百名蛋白质信使需要进入核密室，将DNA指令转录成mRNA，然后将其送回细胞的蛋白质制造工厂。每次运行都必须绕过NPC，NPC在一个结构中充当守卫和通道。

长期以来，科学家一直试图解码其结构，利用生物化学魔法来破坏其正常功能，或者用X射线扫描其晶体结构。这项工作非常辛苦。从这些数据中，科学家发现了两种主要类型的蛋白质，它们构成了通往我们遗传室的大门。

第一种类型构建浇口脚手架。这些被称为核孔蛋白（nucleoporins）的蛋白质标记着整个通道。第二种类型的作用类似于活石膏泥。这些蛋白质更灵活，沿着支架蛋白质粘贴并延伸到中央通道，在那里它们可以物理地抓住货物，帮助货物移动。

NPC结构由近1000个蛋白质组成，形成大约30个不同的“码头”，很难解决，因为它们是动态变化的。例如，多种蛋白质起着相互连接的铰链的作用，改变气孔的结构或大小。由马克斯·普朗克生物物理学研究所的格哈德·悍马博士和马丁·贝克博士以及欧洲分子生物学实验室的扬·科辛斯基博士领导的研究小组解释说，因为整个结构“紧密地包裹”着核膜，所以不能单独研究它们。到目前为止，即使采用最先进的生化手段，科学家也只解决了46%的NPC结构。

科辛斯基说：“这就像你拆卸和重新组装一个电子设备。总是会有一些螺钉留下，你只是不知道它们应该在哪里。”。多亏了人工智能，“我们终于成功地适应了大多数人，现在，我们确切地知道他们在哪里，做什么，以及如何适应。”

输入AI

该团队首先开发并改进了一种被称为cryo ET分析的NPC分析方法。2015年，该方法因能够将细胞结构解析到接近原子级而声名鹊起。该团队解释说，解决NPC结构的问题之一是缺乏以前数据集的分辨率。在这里，他们收集了一个“大约五倍大的数据集”，并使用了一种新的计算方法来分析数据。

通过查看最新绘制的地图，研究小组可以描绘出DNA“包装器”的核膜——从收缩状态到更松弛状态。深入研究后，研究小组利用AlphaFold和RoseTTAfold预测NPC蛋白质的一整套模型。这两人工作得很好，分析可以对大多数核蛋白进行高置信度建模，并与传统显微镜分析方法的数据相匹配。

然后才是最难的部分。就像院子里的船坞一样，NPC与蛋白质运输方式紧密相连，通常很难在3D中建模。利用他们的模型，研究小组将蛋白质连接体的“锚定点”映射到NPC主通道。进一步的建模构建了链接器连接方式的“谷歌地图”。就像组织良好的造船厂一样，每个造船厂都有助于维护NPC结构。

破解继承之心

利用人工智能解决蛋白质结构被吹捧为十年来的突破。这项研究是首次展示该算法在混乱、复杂、真实环境中的强大功能的研究之一。

贝克说：“这项工作举例说明，在未来，结构生物学将如何拥抱细胞生物学，为在细胞不同部位执行不同功能的越来越大的分子组合创建原子模型。”。

革命已经开始了。在同一期杂志中，哈佛医学院的吴浩博士领导的另一个团队将显微成像与AlphaFold相结合，利用非洲爪蟾（非洲爪蟾）的卵来解决部分NPC结构，非洲爪蟾是生物化学研究的宠儿。

但AI还不是救世主。麻省理工学院的托马斯·施瓦茨博士没有参与这项研究，他指出，NPC是改变其形态的生物。例如，当它们快乐地依偎在核膜内时，它们的通道往往更宽，而当它们被拉出去在显微镜下研究时，它们的通道则更宽。换句话说，蛋白质复合物很难破译和控制。但就像解决一个巨大的拼图游戏一样，人工智能站在我们这边。

他说：“我们现在可以考虑建立一个完整的NPC动态模型，并详细模拟核运输。”。随着基于人工智能的蛋白质预测工作的展开，更令人兴奋的是接下来要做的事情。