新型冠状病毒SARS-CoV-2自2019年被鉴定以来已导致5.7亿例阳性病例和超过6百万人死亡。新冠病毒属于冠状病毒家族，其中的成员中有三个可导致严重疾病和死亡。这三个高度致病的冠状病毒成员分别是SARS-CoV-2 （SARS2）, SARS-CoV（SARS）和MERS-CoV（MERS）。SARS-CoV和MERS-CoV 分别出现于2002年和2012年，相比于新冠1%的致死率，两者均有极高的致死率（SARS-CoV死亡率10%，MERS-CoV死亡率高达35%）。mRNA疫苗在预防SARS-CoV-2的传播和疾病恶化方面取得了极大的成功。然而目前同时针对SARS2，SARS和MERS致重症冠状病毒的多价mRNA疫苗仍然有待研究和开发。

2022年7月18日，耶鲁大学陈斯迪团队在Cell Reports线上发表题为Multiplexed LNP-mRNA vaccination against pathogenic coronavirus species 的研究论文【1】。该研究表明基于不同种属的冠状病毒mRNA疫苗可有效诱导SARS，SARS2和MERS病毒的中和性抗体。单细胞测序显示mRNA疫苗在不同群体的免疫细胞中诱导了典型的疫苗免疫响应。本研究比较了三个相应种属冠状病毒mRNA疫苗在单价序贯、双价联用和三价联用情况下所产生的的抗体免疫，并汇报了三种接种方式所产生的差异。

值得一提的是该论文是陈斯迪组自今年五月份以来第四篇关于新冠疫苗的报道（五月至七月新冠疫苗研究四连弹）。今年五月耶鲁大学陈斯迪和Craig Wilen共同通讯在Cell Reports Medicine发表了题为Variant-specific vaccination induces systems immune responses and potent in vivo protection against SARS-CoV-2 的mRNA疫苗研究【2】。

今年六月耶鲁大学陈斯迪和Craig Wilen共同通讯在Nature Communications报道了题为Omicron-specific mRNA vaccination alone and as a heterologous booster against SARS-CoV-2 的mRNA疫苗研究【3】。

今年7月18号耶鲁大学陈斯迪团队在Cell Reports报道了题为 Multiplexed LNP-mRNA vaccination against pathogenic coronavirus species 的mRNA疫苗研究【1】。根据作者的信息，该论文的校对文本将在8月2号上线。

今年7月19号耶鲁大学陈斯迪团队在Cell Discovery报道了题为 Heterotypic vaccination responses against SARS-CoV-2 Omicron BA.2 的mRNA疫苗研究【4】。

回到本次介绍的研究中，陈斯迪团队基于SARS2 Delta突变株，SARS和MERS突刺蛋白序列设计了相应三个冠状病毒mRNA候选疫苗，脂质纳米颗粒mRNA（lipid nanoparticle mRNA, LNP-mRNA）。这些候选疫苗均含有Jason McLellan团队发现的6个脯氨酸同源突变以提高抗原稳定性和表达水平【5】。该研究发现同时联用三价mRNA疫苗可对SARS2 Delta variant和SARS产生有效中和抗体，而对于MERS免疫效果有待提高。

因为这个现象，该团队着重研究了以MERS为主的单价和双价疫苗（与SARS2 或SARS 联用），并发现MERS抗原在单双价免疫情况下诱导的抗体高于三价联用的方式，提示多价联用的方法适宜于相近突刺抗原（SARS，SARS2 identity over 70%）而会限制MERS（~30% identity with SARS2）疫苗的效果。

在这一结论基础上，团队成员进一步比较了三价疫苗联用和单价序贯免疫之间的差异。在免疫后第119天，序贯免疫对于SARS2, SARS, MERS的中和抗体滴度均显著高于三价联用的方法。有意思的是，ELISA竞争实验表明相比于多价联用的情况，序贯免疫可更大程度诱导广谱抗体的产生，这一结果也印证了单价疫苗可通过诱导跨种属的广谱抗体维持对SARS2, SARS和MERS长期的高抗体水平。但从另一个角度看，三价联用的方式也有独特的优势，即在短时间内快速同时获得对多个致重症冠状病毒的免疫力。这一点可从免疫后第35天的抗体水平中看出。在第35天，联用组的SARS和MERS抗体滴度要显著高于序贯组，因为序贯组在第35天未接种MERS和SARS单价疫苗。

该研究的主要工作由美国耶鲁大学Sidi Chen，Craig Wilen和Hongyu Zhao团队合作完成，陈斯迪教授为该论文通讯作者，陈斯迪课题组彭磊，方禛浩和Paul A. Renauer为论文共同第一作者。Craig Wilen团队的Andrew McNamara完成了感染性新冠病毒的中和实验。Hongyu Zhao团队在数据分析方面为研究提供了所需的咨询和支持。

附陈斯迪团队近期部分工作：

1.Cell Discov | 双响炮第二弹！陈斯迪组表明奥密克戎特异性mRNA疫苗对BA.2和BA.2.12.1毒株均有预防效果（2022）

2. Nat Commun丨陈斯迪组开发靶向新冠病毒RBD的长效预防和治疗的中和性抗体药物（2022）

3. Cell Metab | 陈斯迪团队实现CD8 T细胞全基因组激活筛选并发现CAR-T细胞代谢重编程的关键酶（2022）

4. Mol Cell | 熊勇/陈斯迪合作揭示SARS-CoV-2抑制宿主翻译的机制（2020）

5. NBE | 陈斯迪团队推出CRISPR Prime Editing系统pegRNA设计的全自动算法（2020）

6. Cancer Discovery | 陈斯迪团队筛选出决定“免疫检查点疗法”应答的新基因（2020）

7. Nat Immuno | 陈斯迪团队发明基于CRISPR的集成内源基因激活肿瘤免疫疗法（2019）

8. NBT | 陈斯迪组建立新型AAV转座子CRISPR筛选技术并在CD8 T细胞上筛选出胶质母细胞瘤免疫治疗新靶点（2019）

9. Cell | 陈斯迪组首次在CD8 T 细胞中实现体内全基因组CRISPR 筛选并发现全新的免疫治疗新靶点（2019）

10. Nature Methods | 陈斯迪组开发可在体内大规模研究基因互作新方法（2019）

11. Nature Methods |耶鲁陈斯迪组研发新型模块式CAR-T细胞改造方法（2019）

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00969-X

制版人：十一

参考文献

1. Multiplexed LNP-mRNA vaccination against pathogenic coronavirus species: Cell Reports

2. Variant-specific vaccination induces systems immune responses and potent in vivo protection against SARS-CoV-2 - ScienceDirect

3. Omicron-specific mRNA vaccination alone and as a heterologous booster against SARS-CoV-2 | Nature Communications

4. Heterotypic vaccination responses against SARS-CoV-2 Omicron BA.2 | Cell Discovery (nature.com)

5. Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes (science.org)

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