全链条、全维度、高质量的生物样本银行对于现代罕见病的研究、治疗极为关键。一个完善的生物样本银行不仅包括了患者群体的临床病变、遗传学、细胞生物学及分子生物学等关键特征，更能够为高质量的临床研究和临床转化提供丰富的基石，也为我国临床研究样本收集、保存与数字型转化提供标准作业程序（SOP）的理论基础。

近日，北京协和医院心内科荆志成教授团队在Science Bulletin在线发表了题为 Building a modern six-dimensional biobank fosters the future of precision medicine 的论述。荆志成教授认为在收集和使用临床生物样本的过程中，每增加一个维度，信息量就会呈几何级数增长。基于此，这篇文章在国际上首次提出“现代六维生物样本银行”的概念，以及如何帮助罕见病新药研发做出论述。

生物样本银行之所以命名为“银行”而非“库”，是因为其在收集、保藏生物样本资源的同时，能够充分利用这一资源，支撑科学研究，以新病因、新机制、新疗法作为收益，才能发挥出这些宝贵的生物样本资源的真正价值。而要达到这一目的，必须从生物样本银行的顶层设计出发，在系统架构时就为科学研究保留充足的信息。从当前技术水平和研究需求出发，作者认为生物样本银行应该包括以下6个维度：

（1）生物样本采集

作为生物样本银行，其所保存的实体包括各种类型的临床、生物样本。在样本收集过程中应制定完善的SOP以确保采样和样本保存的质量。此外，生物样本银行中每个样本都应通过实验室信息管理系统（LIMS）进行监测和管理，以实现样本信息和位置的可追溯性。总之，采集、处理、保存和管理样本的SOP要保证是准确和经过验证的，这是生物样本银行建设的基石。

(2) 临床资料和生活方式信息收集

在采集生物样本的同时，也应收集整理患者完整准确的临床数据，这样才能为关联分析提供基础。以肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）为例，患者初发症状、病史、心电图、心脏超声等数据的收集，对完善患者自然病史及提高早诊率有重要意义。血流动力学数据不仅是准确诊断PAH的核心依据，更是反应病情严重的重要指标。患者生活方式例如社会经济地位同样对预后有着显著影响【1】。完善的临床资料有利于对患者进行重新诊断和亚型分类。

(3) 随访与全链条样本采集

以上两个维度描绘了采样时患者的截面信息，但这是不够的，还需要对患者进行长期随访，以增加生物样本银行的广度和深度【2】。入组队列人数及临床资料收集的全面性代表生物样本银行的广度，随访规律性和时长则代表生物样本银行的深度。从目前正在运行的国外大型国家队列，如英国生物库、爱沙尼亚生物库和HUNT项目中可以看出，随着随访时间的延长，每个患者可提供的信息呈指数级增长【3】。依据时间轴收集生物样本和临床数据，可获得患者在发病、进展/恶化、治疗和其他疾病阶段的全过程信息，从而绘制出整个疾病发展过程的全景图。

(4) 患者亲属样本采集

患者亲属与患者具有相似的遗传背景和生活环境，患者亲属的生物样本，是开展遗传学、表观遗传学、宏基因组学、代谢组学等研究的重要对照，能高效率的排除混杂因素，将基因与环境间复杂交互作用的扰动尽可能降低。不仅收集已知遗传性疾病家族史的患者亲属生物样本，而且还收集复杂疾病或零星病例患者亲属的生物样本。将每位患者都视为家系，这为生物样本银行增加了“亲缘关系”维度。除此之外，患者家属的临床资料和随访信息等也被收集，如果家属在日后也被确诊，在病症出现前收集的样本及信息将是病因研究的宝贵资源。

(5)样本多组学数据化

通过多组学数据化，研究者可以将各类生物样本重建为虚拟的数字样本，从而实现样本“永生化”或“数字化”，既利于样本信息储存又能提高其利用率。联合前沿的计算生物学和多组学分析技术，可以全面描述疾病发展过程中整个分子调控网络，而不是传统方法发现的单线因素-疾病因果关系。数字生物样本标准化更简单明了，有利于整合全国范围内的分散小队列，避免重复建设以节约时间、物质成本。通过这种聚沙成塔的蜂群战术，或许可以追赶发达国家已建立数十年的生物样本库。数字化生物样本银行将是开放合作的，以Pulmonary Vascular Disease Database（PVDD）为例（http://123.56.68.158/pvd/main/），目前654例第一大类PAH患者基因组测序数据已录入在线数据库，患者临床信息和多组学数据也将逐步整合，形成全面的PAH在线生物样本银行。在通过详尽的纳入标准后，研究者未来将开放数据库接口与广大的合作者深度合作。这恰如银行资金吸纳和盈利的模型，是生物样本银行真正成为“银行”的必由之路。

(6)临床来源的研究工具

每个患者都有自己独特的遗传背景和生理状态，这使其在病因、症状、治疗反应和预后差异很大，这便提出了精准医学的概念。因此这要求我们在病理机制研究时需建立个性化的研究工具，包括依据生物样本银行建立的iPSCs、类器官、基因编辑动物模型等。利用逐步成熟的CRISPR-Cas9基因编辑技术和干细胞靶向治疗技术，患者源性iPSCs不仅是研究工具，也可能用于新型细胞治疗方法。这些研究工具可以更好地用于疾病机制相关的研究以及未来精准医疗药物开发。

总结

荆志成教授团队从事PAH遗传学研究20余年，建立了国际先进的生物样本银行，收集保藏PAH家系130余个，完成二千余例二代高通量测序，搭建了多类型肺血管疾病遗传数据库，发现多个新PAH疾病基因突变。

当前我国罕见病领域的药物研发处于被“卡脖子”的状态居多，为了打破我国长期依赖进口靶向治疗罕见病药物的窘境，更为了进一步改善患者的长期预后，需要构建基于我国以汉族为主的56个民族多样性人群，具有全链条、全维度、鲜明国人遗传特色的生物样本银行，在此基础上挖掘罕见病核心靶点和病理机制，从而为研发针对国人罕见病患者的精准靶向生物制剂奠定基础。

建设生物样本银行，尤其是大型国家级平台对罕见病研究治疗和精准医学的发展起关键作用。生物样本银行的设计应该遵从现代化的6D原则，使其不仅仅作为样本保管仓库，更是成为不断产出科学成果的研究平台，以期在有限的预算范围内收获最大的科学回报。建设生物样本银行的目的，不仅是回答目前遇到的临床问题，更是帮助人们回答那些“当前我们还未想到的问题”。

中国医学科学院北京协和医院实习研究员连天宇和上海儿童医学中心颜艺医生为该文共同第一作者。荆志成教授为论文通讯作者。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2095927322005576

参考文献

1. Wu W-H, Yang L, Peng F-H, Yao J, Zou L-L, Liu D, Jiang X, Li J, Gao L, Qu J-M, Kawut SM, Jing Z-C. Lower socioeconomic status is associated with worse outcomes in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:303–310.

2. Manolio TA, Bailey-Wilson JE, Collins FS. Genes, environment and the value of prospective cohort studies. Nat Rev Genet. 2006;7:812–820.

3. Collins R. What makes UK Biobank special?Lancet. 2012;379:1173–1174.

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