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一
疾病的定义、诱因、发病表现、流行病学
软骨发育不全（ACH）是一种导致非匀称性身材矮小的罕见骨骼疾病，是儿童矮小症最常见的一种。ACH 患儿的FGFR3 基因突变导致软骨细胞增殖、分化障碍，引起患儿四肢长骨、颅面部骨及椎骨等全身大多数骨的成骨异常，从而出现以不成比例的身材矮小、特征性面容和叉状手等为主的临床表现及神经、呼吸系统相关并发症。其诊断主要依靠临床表现、影像学检查，以及基因检测结果。患儿一般智力及寿命不受影响，但枕骨大孔狭窄、限制性肺病等严重并发症可增加其死亡风险。
欧洲学者收集了202例男性ACH 患儿、252 例女性ACH 患儿的身高数据，绘制成反映身高变化的生长曲线图，表明患儿出生后两年的生长速度及身高较正常同龄儿童显著下降；2 岁～ 5 岁年龄段仍缓慢降低，后基本维持在一定水平至青春发育前期。男性患儿约12 岁，女性患儿约10 岁时，身高再次出现明显降低。该研究以同样方法描绘了ACH 患儿体质量、体质量指数及头围的生长变化情况，男性患儿成年终身高为(132.36±4.90)cm， 女性为(124.40±4.60)cm，
均低于正常水平。
2020 年发表的ACH临床实践指南中显示，超过97% 的ACH 患儿可检测到FGFR3 基因的G380A突变该基因位于4p26.3，突变后的FGFR3 基因可持续激活下游的信号分子，持续抑制软骨细胞的增殖、分化及软骨基质的产生，影响大多数骨的软骨内成骨过程，使长骨延长受限，椎骨及颅底骨等成骨受到抑制，进而出现四肢短小、枕骨大孔狭窄、脑室扩大、脑积水及椎管狭窄症状等。FGFR3 是表达在胚胎期及出生后生长板软骨细胞上的一种受体，其与配体结合后可激活下游的各种细胞内信号分子，在不同时期发挥不同作用，胚胎期促进生长板软骨细胞的增殖，而在出生后FGFR3 的化可抑制软骨细胞的增殖和肥大。
据估计，全世界范围内有超过250 000 例软骨发育不全患者，活产婴儿发病率为1/16 670~1/27 780，死亡率在患者0~4 岁和25~54 岁时较高。其中欧美患病人群有5.5万例。
二
治疗药物的选择及研究进展
三
治疗药物的市场情况
据不完全统计，全球软骨发育不全药物市场规模的峰值将会达到26亿美元。
四
相关药物及企业简介
目前，针对罕见病新药的开发愈渐成为跨国药企争夺的赛道，同时罕见病开发企业的收购也愈演愈热。
据不完全统计，目前该领域仅沃索立肽（vosoritide）获批治疗ACH，其它针对该适应症的在研药物均处于在研阶段。近期，BridgeBio Pharma宣布，旗下Infigratinib治疗软骨发育不全的二期临床获得积极数据，使股价较消息公布前大涨67.88%。
ACH的研究药物情况
1、BioMarin：Vosoritide
Vosoritide是BioMarin开发的一种从天然人肽中衍生出来的C型利钠肽（CNP）类似物，天然人肽是骨骼生长的正向调节因子，可以刺激软骨内骨化。通过抑制过度活跃的FGFR3通路，CNP可以刺激生长板软骨细胞增殖、分化，促进软骨内化骨致长骨生长，从而帮助孩子恢复正常生长。2021 年11 月，FDA批准沃索立肽用于5 岁及以上年龄儿童治疗矮小症，适用于软骨发育不全但伴随有开放性骨骺板（生长板）的儿童。
Vosoritide的上市申请是基于2019年12月公布的一项评估vosoritide安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照的III期试验的结果，试验共招募了121名5-18岁的软骨发育不全儿童，随机分组接受vosoritide或安慰剂，每天注射1次，治疗为期52周；结果显示，接受vosoritide的儿童相较于安慰剂组平均每年多长1.57cm，意味着生长速度基本赶上了同龄人。
2、BridgeBio：Infigratinib
3、Ascendis/维昇药业：TransCon CNP
4、Ribomic：RMB-007
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参考资料
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4、张颖,
黄婧, 杨长青,等. 软骨发育不全突破性治疗药物--沃索立肽[J]. 临床药物治疗杂志, 2021,
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5、各公司官网