空间动态代谢组学确定人类肾脏分化中的代谢性细胞命运轨迹

越来越多的证据表明，代谢在细胞命运决定中的重要作用。然而，在空间分辨率上定量代谢，表征其组织微环境的异质性和细胞动态是一个挑战。本研究利用多组学平台研究复杂组织中细胞类型的动态代谢，描述了发育中的人类肾脏在肾脏形成过程中的代谢轨迹。研究还利用同位素标记的原位分析，在从肾泡向S形体和近端肾小管分化的过程中，观察到了从糖酵解向脂肪酸β-氧化的转变。此外，研究表明，hiPSC衍生的肾脏器官具有代谢不成熟的表型，不能利用线粒体长链脂肪酸进行能量代谢。此外，在培养的肾脏器官中，补充丁酸盐可以促进肾小管上皮的分化和成熟。该研究的发现强调了理解代谢轨迹以有效指导干细胞分化的重要性。

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由APOE4诱导的脂质积累损害了小胶质对神经元网络活动的监控

载脂蛋白E4（APOE4）是散发性阿尔茨海默病的最大已知遗传风险因素。APOE4小胶质细胞与神经元的相互作用与表达疾病中性APOE3等位基因的小胶质细胞有何不同仍未得到阐明。本研究采用CRISPR编辑的诱导多能干细胞（iPSCs）来剖析APOE4对神经元-小胶质细胞交流的影响。结果表明，APOE4诱导了一种脂质积累状态，使小胶质细胞对神经元活动的反应变弱。通过研究APOE3与APOE4小胶质细胞对神经元条件培养基响应的转录特征，研究表明神经元在APOE4小胶质细胞中不同程度地诱导脂质生成程序，从而加剧了促炎信号。通过减少对细胞外脂肪酸和脂蛋白的摄取，研究发现APOE4型小胶质细胞破坏了神经元组合的协调活动。这些发现表明，在携带APOE4的阿尔茨海默病患者中观察到的神经元网络层面的异常干扰可能部分是由非神经元细胞中的脂质平衡障碍引发的。

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代谢规模的基因激活筛选确定了SLCO2B1是一种血红素转运体，可提高细胞铁的可用性

铁是最丰富的过渡金属，对许多细胞过程至关重要。尽管大多数哺乳动物细胞通过转铁蛋白受体获得铁，但铁限制条件下铁利用的相关分子还未得到阐明。为了解决这个问题，研究进行了以代谢为重点的CRISPRa功能获得筛选，揭示了压力条件下的代谢限制。铁限制的筛选不仅发现了铁利用途径的已知成员，而且还发现了SLCO2B1，一种特征尚不明确的膜载体蛋白。SLCO2B1的表达足以增加细胞内铁，而不经过转铁蛋白受体，并使铁限制下的增殖得以实现。在机制上，SLCO2B1在细胞实验中介导血红素类似物进入细胞。经过SLCO2B1吸收的血红素通过血红素加氧酶为增殖提供足够的铁。值得注意的是，SLCO2B1主要在大脑的小胶质细胞中表达，Slco2b1^-/-小鼠小胶质细胞在血红素类似物摄入方面表现出强烈的缺陷。总之，本研究确定了SLCO2B1是一个小胶质细胞富集的质膜血红素摄入者，并提供了一个遗传平台来确定压力条件下的代谢限制。

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内皮细胞中的天门冬氨酸代谢激活了mTORC1途径从而在血管生成过程中启动翻译功能

血管生成，即从先前存在的血管主动形成新的血管，是一个复杂和高要求的生物过程，在生理和病理环境中发挥着重要作用。最近的证据支持细胞代谢是血管生成的一个关键调节器。然而，细胞代谢是否以及如何调节内皮生长因子受体的水平以及核苷酸的合成仍然未知。本研究在人类细胞系和小鼠模型中揭示，在发育和病理血管生成过程中，内皮细胞（ECs）利用谷氨酰胺分解产生的谷氨酸，通过天冬氨酸氨基转移酶（AST/GOT）产生天冬氨酸（Asp）。Asp导致mTORC1的激活，而mTORC1反过来调节内皮细胞翻译机制以促进合成VEGFR2和FGFR1。依赖于Asp的mTORC1途径的激活也调节了血管生成ECs中嘧啶的从头合成。这些发现确定了谷氨酰胺分解产生的Asp是依赖mTORC1的内皮细胞翻译和嘧啶合成的调节器。本研究可能有助于通过靶向内皮生长因子受体翻译来克服抗血管内皮生长因子治疗的阻力。

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Essential Regression：从多组学数据集推断因果潜在因素的通用框架

葡萄糖代谢如何重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的生物样本高维的细胞和分子特征分析突出了对能够整合多组学数据集以产生重要因果推断分析方法的需求。目前的方法受限于组合数据集的高维度、其数据分布的差异、用于推断因果关系数据集整合。在此，研究提出了Essential Regression（ER），这是一种新型的基于潜在因子回归的可解释机器学习方法，通过识别潜在因子及其与全系统结果/相关属性的可能因果关系来解决这些问题。ER可以整合许多多原子数据集，而不需要对数据进行结构或分布上的假设。它在预测方面优于一系列最先进的方法。此外，ER可以与概率图模型相结合，从而加强因果推断。研究使用多组学系统免疫学数据集，在包括免疫衰老和免疫失调的广泛研究领域中产生和验证新的细胞和分子推论，证明了ER的效用。

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Nrf2的激活重编程了巨噬细胞的中间代谢并抑制了I型干扰素反应

为了克服氧化、炎症和代谢压力，细胞已经进化出由核因子-红细胞2 p45相关因子2（Nrf2）及其负调节器Kelch-like ECH associated protein 1（Keap1）控制的细胞保护蛋白网络。在这里，研究使用高分辨率质谱分析法，描述了Nrf2状态改变的巨噬细胞的蛋白质组，揭示了不同基因型间在代谢和氧化还原平衡方面的显著差异，这些差异得到了呼吸测定法和代谢组学的验证。Nrf2影响了脂多糖（LPS）刺激后的蛋白质组，带来了与氧化还原、碳水化合物和脂质代谢以及固有免疫相关的改变。值得注意的是，Nrf2的激活促进了线粒体的融合。Keap1抑制剂，4-octyl itaconate重塑了炎症巨噬细胞的蛋白质组，增加了氧化还原并抑制了I型干扰素（IFN）反应。同样，在LPS刺激期间，通过药物或基因激活Nrf2抑制了IFN-β及其下游效应物IFIT2的转录。这些数据表明，Nrf2的激活促进了代谢重编程和线粒体适应，并微调了巨噬细胞的固有免疫反应。

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非营养性甜味剂对人葡萄糖耐量的个体化微生物驱动效应

非营养性甜味剂（NNS）通常被纳入人类饮食，并被认为是惰性的；然而，动物研究表明，它们可能影响微生物组和下游的血糖反应。本研究在一项随机对照试验中对NNS对人类及其微生物组的影响进行了因果评估，该试验招募了120名健康成年人，以低于可接受的每日摄入量的剂量服用糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜和甜菊糖2周，与接受葡萄糖或无补充剂的对照组相比。给药的每种NNS都明显改变了粪便和口腔微生物组以及血浆代谢组，而糖精和三氯蔗糖则明显损害了血糖反应。重要的是，将来自四个NNS补充组中每个组最强和最弱反应者的微生物组移植到无菌小鼠，其血糖反应基本上反映了在各自的人类供体中观察到的血糖反应，且可以被不同的微生物信号所解释，如三氯蔗糖的例子。总的来说，人类摄入NNS可能会诱发个体化的、微生物依赖的血糖变化，因此未来有必要对其临床影响进行评估。

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微生物代谢物三甲胺N-氧化物促进三阴性乳腺癌的抗肿瘤免疫

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种预后不良的侵袭性疾病，免疫疗法在TNBC患者中取得了有限的成功。共生微生物群已被证实在乳腺中定植，但它们是否以及如何调节肿瘤微环境仍是未知数。研究对一组TNBC患者（n = 360）进行了多组学分析，发现梭菌目下的属，以及相关的代谢物三甲胺N-氧化物（TMAO）在免疫微环境激活的肿瘤中更丰富。血浆TMAO较高的患者对免疫疗法取得了更好的反应。从机制上讲，TMAO通过激活内质网应激激酶PERK诱导肿瘤细胞的焦亡，从而增强了体内TNBC中CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫力。总之，本研究的发现为微生物群-代谢物-免疫串联提供了新的见解，并表明微生物代谢物，如TMAO或其前体胆碱，可能代表一种新的治疗策略，以促进TNBC的免疫疗法的疗效。

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