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淋巴结是适应性免疫系统的重要组成部分。在啮齿类动物和人类中，几乎所有的淋巴结均嵌入在脂肪组织当中，并与脂肪组织的功能密切相关。有趣的是，淋巴结所在的位置与易于发生白色脂肪米色化的位置高度重叠，但淋巴结在白色脂肪米色化过程中扮演的角色则从未被报道过。2023年3月3日，香港大学生物医药技术国家重点实验室徐爱民教授团队在Nature Communications杂志上发表了文章 Fibroblastic reticular cells in lymph node potentiate white adipose tissue beiging through neuro-immune crosstalk in male mice，揭示了小鼠腹股沟淋巴结（iLN）中的成纤维细胞网状细胞（FRC）作为白细胞介素-33（IL-33）的主要来源，通过介导神经-免疫对话，从而调控寒冷诱导的皮下白色脂肪米色化及适应性产热。作者首先评估了皮下白色脂肪米色化过程中淋巴结近端及远端白色脂肪米色化程度的差异，并发现寒冷诱导的白色脂肪米色化主要聚集在靠近淋巴结周围的位置。随后，作者通过手术的方法去除了小鼠皮下白色脂肪中的腹股沟淋巴结，继而发现由寒冷诱导的皮下白色脂肪米色化作用显著减弱，这是由于2型先天淋巴样细胞（ILC2）激活受损所导致的。接下来，作者重点研究了2型先天淋巴样细胞的关键激活因子IL-33。作者发现，在冷暴露情况下，皮下白色脂肪中IL-33的蛋白表达水平显著增加，尤其是在淋巴结所处的腹股沟区域，但IL-33的mRNA水平并未发生显著改变。有趣的是，冷暴露可以显著升高腹股沟淋巴结中IL-33的mRNA水平，但其蛋白表达水平反而降低，提示了腹股沟淋巴结可能在寒冷条件下将其产生的IL-33释放到周围皮下脂肪中。在去除腹股沟淋巴结的小鼠中，冷暴露诱导的皮下脂肪IL-33蛋白水平升高这一现象显著减弱，但皮下脂肪中IL-33的mRNA水平则并未因淋巴结的去除而发生改变。作者通过流式细胞分析发现，IL-33主要在淋巴结中的成纤维细胞网状细胞中表达。为进一步探究成纤维细胞网状细胞产生的IL-33在白色脂肪米色化中的作用，作者将带有由Ccl19启动子（成纤维细胞网状细胞特异性表达）驱动的Cre重组蛋白基因的慢病毒载体直接注射到IL-33flox/flox老鼠的腹股沟淋巴结中，以特异性地在成纤维细胞网状细胞中敲除IL-33基因。结果表明，淋巴结成纤维细胞网状细胞中IL-33的敲除导致2型先天淋巴样细胞激活受损，进而削弱皮下白色脂肪米色化。考虑到淋巴结受到交感神经系统（SNS）支配，作者进一步研究了冷暴露条件下淋巴结中的交感神经活性。作者发现，冷暴露可以增强淋巴结中的交感神经活性，并通过激活成纤维细胞网状细胞中的β1和β2肾上腺素能受体（β1-AR和β2-AR）信号通路以促进IL-33的释放。通过慢病毒介导的β1-AR和β2-AR在成纤维细胞网状细胞中的特异性敲低，或6-羟多巴胺（6-OHDA）介导的淋巴结交感神经阻断会显著降低2型先天淋巴样细胞的激活，从而导致白色脂肪米色化减弱。而在去除腹股沟淋巴结的小鼠中注射补充IL-33重组蛋白则可以在一定程度上逆转受损的白色脂肪米色化。最后，作者亦采用药理学方法（在怀孕小鼠中注射淋巴毒素β受体免疫球蛋白融合蛋白）去除小鼠的外周淋巴结，同样观察到寒冷诱导的白色脂肪米色化受损这一现象。综上所述，该研究揭示了冷暴露通过增强淋巴结中的交感神经活性以促进成纤维细胞网状细胞释放IL-33至其周围的皮下白色脂肪中，进而激活2型免疫反应以促进白色脂肪米色化。该发现亦有助于阐释由淋巴结介导的大脑与脂肪之间的神经-免疫-代谢多器官对话的分子机制。张丽仪博士与王柏乐博士为该论文的共同第一作者，王柏乐博士与徐爱民教授为共同通讯作者。https://www.nature.com/articles/s41467-023-36737-0制版人：十一
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