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Nature:TET2 可防止不受控制的 BATF3 诱导的 CAR T 细胞扩增

日期: 来源:生物医学科研之家收集编辑:森普

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原文题目:TET2 guards against unchecked BATF3-induced CAR T cell expansion
通讯作者:Michel Sadelain
隶属单位:纪念斯隆凯特琳癌症中心细胞工程和免疫学项目中心
DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-022-05692-z
CAR是抗原的合成受体,可指导T细胞特异性并增强抗肿瘤功能。CAR T 细胞治疗复发和难治性急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤可产生很高的完全缓解率,尽管很大一部分患者最终会因疾病复发。需要新的策略来增强CAR-T细胞的整体疗效,以防止这些复发并解决实体瘤治疗。研究人员假设表观基因组编程可以与CAR协同作用,通过支持T细胞增殖和功能持久性来促进CAR-T细胞活性。TET2是TET表观遗传调节因子家族的成员,其连续氧化DNA中的5-甲基胞嘧啶。转基因小鼠T细胞受体的研究以及一名接受 CAR T 细胞治疗的具有亚形 TET2 等位基因的淋巴瘤患者的病例报告提示 TET2 缺失可能会增强 T 细胞反应。TET2 突变在骨髓和淋巴系统恶性肿瘤中很常见,但不足以建立恶性状态。在这里,研究人员报告了缺乏TET2的CAR-T细胞的意外抗原非依赖性克隆扩增,这取决于BATF3的持续表达。
         
图1:TET2破坏对CAR-T细胞治疗效果的影响取决于CAR设计。
研究人员发现双等位基因TET2破坏可以增强人CAR-T细胞的功效和增殖。增加的功效与小鼠TCR转基因T细胞的早期观察一致,以及在接受 4-1BB CAR 治疗的患者中克隆扩增的病例报告中。然而,CAR-T细胞抗肿瘤活性的功能增强取决于CAR,而不仅仅是TET2状态。用Rv-2BBz,Rv-19z + 1928-4BBL和TRAC-1z增强了TET1928编辑的T细胞的肿瘤消除,但Rv-1928z没有增强。随着时间的推移,TET2床CAR-T细胞以超增殖状态反复出现,始终与CAR表达相关,尽管不需要CAR抗原的存在,并且独立于TCR。TCRvβ测序在用TET2编辑的Rv-19BBz,Rv-1928z + 4-1BBL和TRAC-1928z处理的小鼠中鉴定出多个T细胞克隆,而过度增殖的TET2编辑的Rv-1928z CAR-T细胞在发生时是罕见和单克隆的。这些观察结果强调了一种概率命运,其中在短寿命的Rv-2z CAR T细胞中,在TET1928编辑的T细胞中建立超增殖状态的机会很低,很少允许罕见的突破性克隆,并且随着自主促进更大持久性的CAR设计而增加。
图2:CAR设计对TET9位点CRISPR-Cas2编辑后长期T细胞积累的影响。
过度增殖性 TET2床CAR-T细胞具有继发性突变,与先前的报告一致,这些报告显示TET2在维持基因组完整性方面发挥作用。然而,研究人员没有发现不同TET2之间的复发突变。床已知与 T 细胞白血病/淋巴瘤相关的 CAR T 细胞群或突变。相反,研究人员确定了对BATF3表达的严格要求,这与以增强的BATF3和MYC可及性为特征的表观遗传特征相关。
AP-1因子在不同T细胞状态中至关重要。小鼠CAR-T细胞中的BATF过表达增强其抗肿瘤活性。T细胞中的BATF3过表达增强其CCR7表达和记忆形成,尽管高水平的BATF3也与人类CAR-T细胞衰竭有关。研究人员在这里发现,在TET2缺失引起的表观遗传变化的背景下,持续的BATF3表达程序是过度增殖状态而不是T细胞记忆。此外,TET2床尽管在效应位点中保持基因组可及性,但CAR-T细胞在激活时表现出细胞溶解功能降低和细胞因子反应差,这表明效应器功能被转录下调。这些观察结果指出,T细胞状态与规范定义的T细胞耗竭不同和 T 细胞记忆。因此,研究人员的研究结果将TET2确立为BATF3的表观遗传调节因子,以防止不受控制的增殖并保持T细胞基因组的完整性。
图4:高增殖的TET2bed CAR - T细胞效应功能丧失。
已知几种AP-1因子可能促进肿瘤发生。JUN和BATF过表达可导致不受控制的增殖。BATF3已被证明可以通过MYC驱动T细胞白血病/淋巴瘤的增殖或 IL-2R。T 细胞白血病/淋巴瘤中 BATF3 的持续表达与 BATF3 位点的活化超级增强子有关。研究人员在这里报告的过度增殖CAR-T细胞表型强调了CAR-T细胞表观遗传编程的效力,但揭示了操纵TET2可能引起的长期安全问题和 AP-1 因子。值得注意的是,TET2床CAR T细胞对地塞米松保持高度敏感,地塞米松降低了TET3中BATF2和MYC的表达床CAR T 细胞。这种高灵敏度可以解释在携带 TET2 缺陷的 19BBz CAR T 细胞克隆患者中观察到的皮质类固醇给药以控制细胞因子释放综合征时突然出现的克隆收缩。然而,TET2在CAR-T细胞治疗中的故意中断可能令人担忧,特别是在更有可能发生DNMT3A突变的老年人中。可与 TET2 缺失协同作用,促成 T 细胞癌变。筛查易发生过度增殖或转化的预先存在的突变应有助于减轻这种危害。TET2在CAR-T细胞生产过程中的瞬时或部分抑制可以避免这种风险。
图5: batf4 - myc轴驱动TET2bed CAR - T细胞的过度增殖。
总之,TET2的破坏增强了CAR-T细胞的功效并促进了持续的T细胞积累,但暴露了容易积累继发性突变的过度增殖状态的风险。这些发现证明了表观遗传重编程改变CAR-T细胞命运的巨大潜力,并强调了AP-1因子(如BATF3)如何在不同的表观遗传背景下指导不同的效应和增殖状态。
原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-022-05692-z
         

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M教授,博士生导师。北京大学博士,斯坦福大学博士后,欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学,药理学等研究,在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇,IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目,经验丰富。


国自然专家三:

W教授,国内某高校教授,博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项,并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法,从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文,在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。


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S教授,博士生导师,研究员,百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。

S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理(胚胎发育、精子发生、神经发育等)和病理过程(肿瘤发生、肥胖等)的分子机理,并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature,Nature Cell Biology,Science Translational Medicine,Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上,引用超过4000次。


国自然专家六:

H教授,博士生导师,主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项(首席科学家)、国家自然科学基金(5项)、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题,累计经费9600万元。发表论文72篇,其中SCI论文42篇,总影响因子323。以第一作者或通讯作者(含共同)发表SCI论文25篇,总影响因子186,4篇影响因子大于20。申请专利11项,其中5项已授权,国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部,承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。


国自然专家七:

Q教授,博士生导师,博士生导师,重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项,参与科技部重点研发计划2项,入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。

国自然专家八:

X教授,脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项),省部级课题2项;发表通讯作者SCI 论文5篇;获得中华医学会科研奖励1项;培养博士1人,硕士16人。疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项)。


国自然专家九:

L教授,医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人;重庆市中青年骨干教师,霍英东青年教师奖获得者;USCAP会员,国际老年痴呆协会会员,中国神经科学学会会员,多个国内外期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目4项(国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项),省部级课题3项;发表通讯作者SCI 论文二十余篇;培养博士1人,硕士23人,曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。


国自然专家十:

中科院研究员,中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士,2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间,曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究,共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然,评审国自然经验丰富。


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