tau蛋白病是一种过度磷酸化的积累为特征的神经退行性疾病，tau由此异常聚集形成高阶聚集体或者丝状结构。蛋白磷酸酶PP2A是tau蛋白主要的去磷酸化酶，在阿尔兹海默症等tau蛋白病中被发现活性降低。脯氨酰寡肽酶（Prolyl oligopeptidase）是丝氨酸蛋白酶，通过抑制其活性可以促使PP2A活性恢复正常且无细胞毒性。那么，脯氨酰寡肽酶能否应用于tau蛋白病的治疗呢？为此，芬兰赫尔辛基大学Timo T. Myöhänen研究组在Science Translational Medicine发文题为A prolyl oligopeptidase inhibitor reduces tau pathology in cellular models and in mice with tauopathy，分别在细胞模型与小鼠模型中发现脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047能够降低tau蛋白的异常聚集，改善tau依赖的神经变性。先前的研究在非细胞系统中对脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047组织tau蛋白聚集的能力进行了验证【1】。因此，首先作者们在HKE293细胞中转染tau蛋白全长，随后施以PP2A抑制剂引发tau聚集体的形成，进而影响细胞的存活能力。随后作者们使用脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047处理细胞发现脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047能够逆转tau蛋白聚集体的形成，增加可溶性tau组分。进一步地，作者们想确认脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047的作用是通过改变PP2A活性引起的，因此作者们引入了失活型PP2A，并统计失活型PP2A与野生型PP2A的比例，发现脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047处理会增加PP2A的活性。另外，通过对脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047多种不同细胞系中对蛋白质表达、活性以及mRNA的综合影响，发现脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047确实会抑制脯氨酰寡肽酶的活性。进一步地，作者们发现脯氨酰寡肽酶会与tau蛋白相互作用，特别是tau蛋白的N末端。通过体外以及HEK293细胞中的实验，作者们将脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047功能的探究进一步深入到病人来源的tau蛋白病神经元模型iNeurons之上。作者们发现抑制脯氨酰寡肽酶会通过激活PP2A以及诱导自噬来降低iNeurons模型中tau蛋白异常聚集。随后，作者们在过表达人P301S-tau的小鼠模型中检测脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047的作用，发现抑制脯氨酰寡肽酶活性可以防止tau蛋白病小鼠认知能力的下降。而这一过程主要是通过促使PP2A活型的正常化以及促进自噬进行的（图1）。图1 脯氨酰寡肽酶抑制剂KYP-2047在tau蛋白病小鼠模型中的作用总的来说，作者们的工作从体外实验、非神经元细胞系、病人诱导神经元细胞系以及tau蛋白病小鼠模型等证明了脯氨酰寡肽酶小分子抑制剂KYP-2047具有清除tau蛋白异常聚集体，保护神经元的作用。进一步地，作者们证明这一过程是通过恢复蛋白磷酸酶PP2A活性，促进对tau蛋白异常聚集体的自噬。原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq2915
制版人：十一
1. M. Morris, G. M. Knudsen, S. Maeda, J. C. Trinidad, A. Ioanoviciu, A. L. Burlingame, L. Mucke, Tau post-translational modifications in wild-type and human amyloid precursor protein transgenic mice. Nat. Neurosci. 18, 1183–1189 (2015
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