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导读
雌二醇下降会导致女性抑郁障碍；然而，这种下降的原因尚不清楚。在这项研究中，我们从患有抑郁症的绝经前女性的粪便中分离出能降解雌二醇的产气克雷伯氏菌。在小鼠中，用这种菌株灌胃会导致雌二醇下降和类似抑郁的行为。产气克雷伯菌雌二醇降解酶基因被鉴定为3b-羟基类固醇脱氢酶(3b-HSD)。异源表达3b-HSD使大肠杆菌获得了降解雌二醇的能力。用表达3b-HSD的大肠杆菌灌胃小鼠，可以降低它们的血清雌二醇水平，导致抑郁样行为。绝经前抑郁症患者的铜绿假单胞菌和3b-HSD的患病率高于无抑郁者。这些结果表明，雌激素降解菌和3b-HSD酶是绝经前妇女抑郁症治疗的潜在干预靶点。
论文ID
题目：Gut-microbiome-expressed 3b-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females
译名：肠道微生物组表达的3b-羟基类固醇脱氢酶降解雌二醇，并与绝经前女性抑郁症有关
期刊：Cell Metab
IF：31.373
发表时间：2023.3
通讯作者单位: 武汉大学人民医院
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.017
主要内容
雌激素与女性抑郁症有关的观点是在100多年前提出的。正常的血清雌激素水平有利于保持健康的情绪。相比之下，雌二醇会在生理条件下下降，包括产后和更年期，使女性容易患上抑郁症。大约3%-4%的女性经历雌二醇下降，而不是由于更年期、哺乳或怀孕。雌二醇下降的最常见原因是原发性卵巢功能不全，大约每100名妇女中就有1人受到影响。雌二醇下降的其他原因包括先天性肾上腺增生、高催乳素血症和多囊卵巢综合征。然而，这种下降的原因仍然没有完全弄清楚。
1962年，学者们发现肠道中的雌二醇会转化为其他物质，从而减少重新吸收到血液中的雌激素量。然而，肠道中的雌二醇是如何转化的仍不清楚。在目前的研究中，我们从雌激素水平较低的绝经前妇女的肠道中分离出一种雌激素降解菌株--产气克雷伯菌。据报道，这种细菌可以进行一些生物转化；然而，它是否能降解雌二醇仍不清楚。在本研究中，我们通过体外实验证明了产气克雷伯氏菌能够降解雌二醇。随后，动物实验表明，产气克雷伯氏菌灌胃降低了小鼠的雌激素水平和抑郁样行为。产气克雷伯氏菌是一种兼性厌氧菌。该克雷伯氏菌能在厌氧条件下进行代谢。根据peryton数据库，在动脉粥样硬化患者的肠道中产气性克雷伯菌的丰度增加，而在乳糜泻、溃疡性结肠炎、胰腺肿瘤、克罗恩病、结直肠肿瘤和便秘患者中则减少。
绝经前抑郁症妇女肠道微生物区系可诱导抑郁样行为
抑郁症患者的肠道微生物区系的特征是放线杆菌和变形杆菌的数量增加。有趣的是，放线杆菌和变形杆菌在自然界中主要是类固醇降解物。在我们之前的研究中，我们从抑郁的睾酮缺乏男性的粪便中分离出一种睾酮降解菌株(新金分枝杆菌，属于放线菌门)。该菌株可诱导雄性大鼠出现类似抑郁的行为。本研究是对前人研究的延续和发展。在本研究中，我们分离到一株属于变形杆菌的雌二醇降解菌--产气克雷伯氏菌。产气性克雷伯氏菌灌胃诱导雌性小鼠抑郁样行为。我们在本研究中确定的雌二醇降解酶是3b-HSD，它与我们在前一项研究中发现的睾酮降解酶同名。此外，我们还发现，我们之前在男性抑郁症患者中发现的3b-HSD酶能降解睾酮和雌二醇。同样，这项研究中在女性抑郁症患者中发现的3b-HSD酶会降解睾酮和雌二醇(数据未显示)。将这两项研究放在一起，我们推测3b-HSD酶参与了抑郁症的发展，而且这种关系与性别无关。
产气克雷伯菌菌落形态及降解雌二醇能力的研究
这项研究揭示了一种以前未知的机制，将肠道细菌、雌二醇和女性抑郁症联系起来。肠道细菌和雌二醇之间的关系已经被研究过了。普洛特尔和布拉泽在肠道中发现了一种名为雌激素的细菌集合，这种细菌产生b-葡萄糖醛酸苷酶，将雌激素的结合形式改变为自由形式，从而增加雌激素在血液中的重新吸收。这种雌激素机制可能导致血清雌二醇水平异常升高，导致某些疾病的发展，包括乳腺癌。然而，肠道细菌导致低雌二醇的机制尚未见报道。本研究通过异源表达实验，找到了编码降解雌二醇的3b-HSD酶的基因，并证明了肠道细菌表达的3b-HSD可以诱导小鼠的抑郁样行为。虽然我们的结果显示产气克雷伯菌的丰度似乎很低，但我们认为粪便中的产气克雷伯菌并不是唯一能产生3b-HSD的肠道细菌。我们的元基因组测序数据表明，类杆菌、梭状芽孢杆菌和梭状芽孢杆菌都具有3b-HSD。然而，可能还有其他产生3b-HSD的肠道细菌低于元基因组测序的检测下限。哪些细菌能产生3b-HSD还有待进一步研究。
雌激素替代疗法是学者们不断探索的改善女性抑郁症的干预措施之一。正如我们的结果所示，在小鼠体内补充雌二醇可以改善灌胃诱导的抑郁样行为。然而，值得注意的是，尽管在这项研究中补充雌激素可以改善小鼠的抑郁症样行为，但小鼠肠道中表达3b-HSD酶的活性细菌可能会导致抑郁症复发。因此，肠道中的雌二醇降解菌，特别是这些细菌表达的酶，可能是更好的干预目标。
机制总结图
总结
本研究确定了肠道细菌和雌二醇之间在女性抑郁症发病机制中的潜在机制，并揭示了肠道细菌降解雌二醇导致抑郁症的机制。研究者还认为雌激素降解菌和3b-HSD酶可能是绝经前女性抑郁的潜在干预靶点。未来的研究应该探索如何调节雌激素降解菌或这些细菌在肠道中表达的酶。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.017
【2022年立项国青项目】WTAP通过m6A调控炎症反应的机制研究
以下是ChatGPT做的研究思路
研究题目：WTAP通过m6A调控炎症反应的机制研究
研究思路：
1. 研究WTAP在炎症反应中的作用
首先，需要明确WTAP (Wilms' tumor 1-associating protein) 在炎症反应中是否有作用。我们可以采用小鼠模型或人类细胞系实验，在炎症反应状态下对WTAP进行定量检测，或者观察WTAP基因敲除或过表达的小鼠或细胞在炎症反应中的表现。如果检测到WTAP水平与炎症反应之间的正相关或WTAP敲除或过表达引起了炎症反应的变化，那么可以认为WTAP在炎症反应中扮演着重要的角色。
2. 探究WTAP调控炎症反应的机制
接下来，需要明确WTAP调控炎症反应的具体机制。由于m6A修饰被认为是一种重要的基因表达调节方式，而WTAP是m6A甲基转移酶的一种组成部分，因此可以推测WTAP可能通过调节m6A修饰来影响炎症反应。我们可以采用RNA测序技术，比较WTAP敲除或过表达小鼠或细胞炎症反应时基因表达的变化，寻找与WTAP关联的m6A修饰位点以及不同ially expressed genes（DEGs)。这些分析结果将帮助我们确定WTAP和m6A修饰与炎症反应之间的联系。
3. 验证WTAP调控炎症反应的功能
最后，通过功能实验验证WTAP调控炎症反应的功能。例如，我们可以使用CRISPR/Cas9技术敲除WTAP基因，观察其对炎症反应的影响；我们也可以使用RNA干扰技术针对WTAP的亚基进行靶向抑制，进一步验证WTAP调控炎症反应的作用效应。此外，可以进行激活m6A修饰酶（如METTL3）或抑制m6A清除酶（如FTO）等实验，以确认WTAP通过调节m6A修饰影响炎症反应的机制。
总之，本次研究将通过多个实验手段，探讨WTAP如何通过调节m6A修饰来调控炎症反应，从而深入理解WTAP在炎症反应中的生物学功能。
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