英文原题：Aptamer-Based Targeted Protein Degradation

通讯作者：谭蔚泓，中国科学院杭州医学研究所/湖南大学；谢斯滔，中国科学院杭州医学研究所；苏丹，中国科学院杭州医学研究所

作者：Yuan Liu（柳园）, Xu Qian（钱旭）, Chunyan Ran（冉春燕）, Longjie Li（李隆杰）, Ting Fu（符婷）, Dan Su*（苏丹）, Sitao Xie*（谢斯滔）, and Weihong Tan*（谭蔚泓）

错误折叠、聚集或异常过度表达的蛋白质的选择性清除在维持正常生物学过程中起着重要作用，靶向蛋白质降解（Targeted protein degradation, TPD）技术在慢性病、罕见病、癌症等领域显示出巨大的发展前景。对异常蛋白的精确降解离不开复杂环境中蛋白的准确识别，现有TPD技术常用小分子或抗体作为识别工具。核酸适体（Aptamer）作为一种新兴的分子识别工具，它是一类短的RNA或DNA寡核苷酸序列，能与靶蛋白高特异性、强亲和力结合，在TPD方法的设计和构建中有广泛的应用前景。

图1. 靶向蛋白质降解

近日，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士研究团队在ACS Nano上发表了基于核酸适体的靶向蛋白质降解展望论文。文章总结了TPD技术目前的研究进展和应用挑战，基于核酸适体的多种优良性能，有望突破现有技术的局限，为TPD技术带来更多可能性：

（1）拓宽可降解的靶标蛋白质范围。通过体外筛选技术（指数富集配体系统进化，SELEX），从包含10¹⁴-10¹⁵个随机序列的寡核苷酸库中经过亲和力筛选得到的核酸适体，靶标范围包括与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和炎症等疾病相关的蛋白质，和传统TPD技术不能降解的细胞膜蛋白。

（2）拓宽可利用的E3泛素连接酶范围。泛素-蛋白连接酶E3对E3酶配体的识别是泛素蛋白酶体系统中决定底物特异性及降解效率的关键步骤。目前在TPD中应用的E3酶不到10种，对特定E3连接酶的依赖有着耐药性突变及毒性等问题。通过SELEX可以得到特定E3酶的核酸适体，扩大TPD技术中可用的E3酶范围。

（3）开发新型TPD方法。基于核酸适体的特异性亲和力，结合蛋白质水解途径中的其他重要调节蛋白，可能利用新的相互作用，为TPD技术提供新的思路。

（4）提高水溶性并实现靶向递送。传统TPD分子存在水溶性差、细胞摄取差、缺乏肿瘤特异性靶向能力等问题。将亲水性的核酸适体整合到TPD分子中可以有效提高水溶性。基于核酸适体的特异性亲和力和较小的分子量，将其用作TPD分子的靶向配体，表现出更好的疾病靶向能力。

（5）丰富设计可能性。由核苷酸组成的核酸适体在构建可编程、响应性强的多模块分子方面具有巨大优势，例如核酸适体易于设计为多价偶联单元，可以在低剂量下实现更强的治疗效果。

图2. 基于核酸适体的TPD方法

将核酸适体应用于TPD方法开发并最终进入临床应用，仍存在体内快速降解、复杂环境的构象不稳定、循环时间短等问题。合适的体内递送策略可以在一定程度解决目前的应用障碍。近年来，基于纳米载体的递送策略在寡核苷酸疗法（包括核酸适体、反义寡核苷酸、siRNA、mRNA等）的应用中发挥了重要作用。在TPD领域，也有多种纳米载体被研究用于递送传统TPD分子。基于此，使用纳米载体递送基于核酸适体的TPD分子对打破目前的应用障碍有很大潜力。

TPD技术正处于蓬勃发展中，将核酸适体应用于TPD仍处于实验室研究阶段。现有研究展示了基于核酸适体TPD技术有着多项独特的应用优势，但仍待进一步开发与验证。部分研究工作已证明核酸适体在多种疾病诊疗中的应用价值与潜力，基于高效的SELEX方法及核酸适体在解决现有TPD技术局限性方面的优良性能，我们有理由相信核酸适体在TPD领域有着无限的发展前景。

相关论文发表在ACS Nano上，中国科学院杭州医学研究所博士研究生柳园为文章的第一作者，苏丹教授，谢斯滔研究员，谭蔚泓院士为共同通讯作者。

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ACS Nano 2023, 17, 7, 6150–6164

Publication Date: March 21, 2023

https://doi.org/10.1021/acsnano.2c10379

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