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来源：DeepTech深科技收集编辑：路雨晴
“这项研究见刊后，我陆陆续续地收到了几份读者邮件。有一个发信人说，她的配偶也得了胰腺癌，接受化疗后病情反而恶化了，很可能就是因为化疗药物让癌细胞表达了溶血磷脂酸受体蛋白 4（lysophosphatidic acid receptor 4，LPAR4），并表示她的配偶希望加入我们的临床研究。还有另外一位来信者表示，他的外婆患了晚期胰腺癌，目前没有任何其他治疗方案，也希望能尽快加入我们的临床研究。”美国加州大学圣地亚哥分校吴成生助理项目科学家表示，“看到这些来信，我内心惆怅而又激动。除了对这些患者表示同情之外，也感激他们对我们这些科研工作者的相信和支持。我希望可以继续努力工作，未来将自己的科研成果真正地应用到疾病治疗上。”据介绍，作为一种恶性肿瘤，胰腺癌的 5 年生存率仅为 10% 左右。缺乏有效的早期筛查方案和胰腺癌细胞对化疗药物不敏感，是导致其低生存率的重要原因。因此，发现新型胰腺癌治疗方案，以及增加胰腺癌细胞化疗的敏感性，是该领域的科研人员亟待解决的问题。近期，来自加州大学圣地亚哥分校的科研团队，通过模拟体内外胰腺癌细胞所处的“隔离”逆境，发现癌细胞会选择性上调表达一种名为 LPAR4 的膜蛋白，但处于正常状态下的胰腺癌细胞却不表达该蛋白。更重要的是，患者胰腺癌细胞在处理化疗药物后，也会表达 LPAR4。图丨胰腺癌细胞选择性上调 LPAR4 以应对隔离应激（来源：Nature Cell Biology）通过进一步研究，他们发现 LPAR4 能够让胰腺癌细胞更加耐药，并使得胰腺癌细胞的成瘤能力上升 2-8 倍。此外，在其分子机制上，他们揭示了 LPAR4 可改造癌细胞的微环境，让胰腺癌细胞外围形成一个自我保护的大分子网。这个主要成分包括纤连蛋白的大分子网，不仅可以保护表达 LPAR4 分子的癌细胞，还能吸引其他不表达 LPAR4 的癌细胞进入其中，帮助前者耐药、成长，进而促进肿瘤的形成。该研究揭示了一个此前从未被发现的胰腺癌起始和耐药的分子机制，既能给胰腺癌治疗带来新颖的潜在方案，又能为胰腺癌、肿瘤干细胞和 G 蛋白偶联受体的研究人员提供经验借鉴。2023 年 1 月 16 日，相关论文以《胰腺癌细胞上调 LPAR4 以应对隔离应激，从而促进细胞外基质富集的生态位并支持肿瘤的发生》（Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation）为题发表在 Nature Cell Biology 上 [1]。图丨相关论文（来源：Nature Cell Biology）美国加州大学圣地亚哥分校吴成生助理项目科学家为该论文的第一作者，加州大学圣地亚哥分校大卫·A·切列什（David A. Cheresh）教授担任论文的通讯作者。通常情况下，在肿瘤形成的起始阶段，并不是所有的细胞都会发生癌变，而是少数几个甚至只有一个细胞先发生癌变。吴成生解释说：“这些癌细胞处于非常孤立的『隔离』状态，并在一个恶劣的微环境中生长繁殖，比如缺乏癌细胞之间接触所提供的物理支持、生长因子等方面的生长支持，以及缺乏微血管提供的氧气和营养。”尽管所有的癌细胞都具有相同的致癌基因，但只有少部分癌细胞可以克服上述“逆境”形成肿瘤。为了探明肿瘤细胞如何克服“逆境”和耐药性的生物机制，该团队先尝试对这种“隔离逆境”进行了模拟。他们通过一些体外实验，发现 LPAR4 是一种外界胁迫压力诱导表达的受体。这种蛋白在人体大部分器官组织中都是低表达的，并且胰腺癌细胞正常情况下也几乎不表达该蛋白。图丨癌症患者 LPAR4 的表达及其与肿瘤发生的关系（来源：Nature Cell Biology）但由于可检索的相关文献较少，该团队在研究早期处于艰难摸索的状态，提出的许多假设都失败了，将近一年都未能产生重大进展。到了项目中期，他们才陆续发现了 LPAR4 在胰腺癌中的生物学功能，比如促进胰腺癌起始和耐药等，但仍不清楚其中的分子机制。研究的转折点发生在 2020 年 6 月，通过基因转录组学分析，他们发现 LPAR4 的潜在分子机制即调控癌细胞胞外基质成分。这也让后续研究变得非常顺利。据介绍，该研究成果可以通过多个角度来阻碍胰腺癌的发生、发展以及耐药性。比如，阻碍胰腺癌细胞表达 LPAR4、设计单克隆抗体阻碍 LPAR4 受体生物学功能、利用现有小分子药物阻断 LPAR4 引导的下游信号通路，以及设计新型单克隆抗体阻碍 LPAR4 诱导的大分子网中的主要分子纤连蛋白与其细胞膜受体整合素的结合。吴成生表示，目前，他所在的实验室已经和圣地亚哥当地的一家生物公司，联合开发了用于阻碍纤连蛋白与其癌细胞膜受体整合素结合的新型单克隆抗体和新型抗肿瘤双特异性抗体。前者将于 2023 年 6 月在美国圣地亚哥和中国上海同步开展 I 期临床治疗。“如果 I 期临床结果较好，我们将会继续开展 II 期和 III 期临床研究。”他说。后者正处于体内外实验的测试阶段。“后者的功能预计比前者要强。现在我正在细胞模型中测试这些抗体，有望在今年进入动物实验。”吴成生表示。此外，该团队在未来还将与美国一家生物医药研发公司联合，开发并筛选功能阻碍性 LPAR4 单克隆抗体。1. Wu, C., Rakhshandehroo, T., Wettersten, H.I. et al. Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation. Nature Cell Biology 25, 309–322 (2023). https://doi.org/10.1038/s41556-022-01055-y