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许多具有生物活性的天然产物含有七元环和八元环结构。但七元环和八元环属于有机化学中合成难度非常高的中环体系，到目前为止合成这两种环系的方法和策略比较有限，因此发展新的合成七元环和八元环的反应一直是有机化学反应发展领域中一个重要的研究方向。这也是北京大学化学学院余志祥课题组的研究课题之一。余志祥课题组前期发展了合成八元环的[5+2+1]和[7+1]反应,并将[5+2+1]反应用于多个天然产物的合成。最近，他们在合成七元碳环上取得突破，发展了一种新的[4+2+1]反应。该文章以全文形式发表在J. Am. Chem. Soc.上（图1c）。理论上讲，化学家可以用1,3-二烯作为4-C组分，烯烃或炔烃作为2-C组分，CO作为1-C组分，通过金属催化的[4+2+1]环加成反应来直接构建七元碳环。但非常遗憾，早在2003年，斯坦福大学的Wender课题组就发现该反应在铑催化下得到的是五元环（图1a，通过[2+2+1]反应来实现，1,3-二烯仅用内侧烯烃作为2-C组分参与反应），而不是得到期望的七元环（图1a，通过[4+2+1]反应来实现，1,3-二烯作为4-C组分）。因此，“4+2+1”在这里并不等于“7”，而是等于“5”。这一“固有的反应选择性”的存在使得实现“4+2+1=7”的环加成反应成为金属环加成领域发展的难点。图1a中给出了这一难点的原因——生成五元环在动力学上有2.8 kcal/mol的优势（余志祥课题组计算结果，详见后续讨论和原文）。余志祥课题组在2018年提出一种实现“4+2+1=7”的策略：将4-C组分变为烯-联烯（ene-allene）。利用1,3-乙酰氧基迁移原位制备烯-联烯，他们实现了铑催化的烯-联烯、烯烃/炔烃与CO的[4+2+1]反应（图1b，Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 15544）。他们也对反应机理进行了研究，认为联烯（allene）片段的配位为还原消除过渡态提供的稳定作用是实现[4+2+1]环加成反应的关键（J. Org. Chem. 2022, 87, 10576）。在前期工作的基础上，余志祥课题组提出通过释放亚甲基环丙烷的张力来改变上述反应的路径。经过实验探究，他们发现：若使用环丙基封端的二烯（cyclopropyl-capped dienes）为4-C组分，二烯、烯烃/炔烃与CO的环加成反应将会变为[4+2+1]反应（图1c）。同时，环加成产物中未参与反应的环丙基可以被进一步转化，以实现更加复杂分子的合成，如5/7/5、5/7/6和5/7/7三环骨架（图3）。在完成底物1a的条件筛选后（详见原文），余志祥课题组使用5 mol % [Rh(CO)2Cl]2催化剂、1 atm CO、甲苯溶剂、0.1 M浓度和40 ℃反应温度作为最优条件研究反应的普适性（如图2）。对于不同芳基取代的炔烃底物（1a-1f），它们都能以较高的产率转化成对应的[4+2+1]产物（2a-2f）。当R1取代基变换成烷基或者取代烯烃时（1g-1j），该反应仍然拥有较为可观的产率。其中，对于反应物1g（R1= Me），其所需的反应温度需要提升至80 ℃。令人高兴的是，取代的二烯（1k-1m）也可以发生铑催化的[4+2+1]反应，这极大地拓展了该方法的应用范围。当底物中的桥联部分由氮桥变为氧桥（1n）或者二酯桥（1o）时，环加成产物2n或2o也能以中等收率被分离得到。对于2-C组分是烯烃的底物（1p），相应的产物2p以42%的中等收率获得，但是其需要更高的反应温度80 ℃。同时，在克级规模的实验中，2p仍然拥有相似的反应收率45%。可惜的是，端炔反应物（1q）和增长碳链的反应物（1r）则具有较差的反应活性和结果。图2. [4+2+1]反应的底物拓展。图片来源：JACS随后，余志祥课题组选用产物2p，探索多种衍生化反应的可能性。例如，2p中的环丙基可以在TMSI的帮助下开环，也可以在Pd/C和H2的条件下发生还原。令人兴奋的是，经过双键氢化和Wittig反应，产物2p可以转化成分子内具有乙烯基环丙烷的化合物3c。该化合物可以发生镍催化的乙烯基环丙烷重排、铑催化的[5+1]（余志祥课题组的反应）和[5+2]环加成反应，从而转化为具有5/7/5（3d）、5/7/6（3e）和5/7/7（3g）三环结构的分子。图3. [4+2+1]产物衍生化探究。图片来源：JACS为了深入理解环丙基对反应选择性的改变，余志祥课题组利用计算化学手段，对该反应的机理进行了详细研究。他们发现，该[4+2+1]环加成反应包括四个主要步骤：氧化环金属化、CO迁移插入、还原消除和配体交换。余志祥课题组的理论计算发现，[4+2+1]和[2+2+1]反应的选择性决定于中间体IN8的还原消除。对于Wender课题组报道的反应，[2+2+1]环加成产物对应的还原消除过渡态能量（24.3 kcal/mol）比[4+2+1]环加成产物对应的还原消除过渡态能量（27.1 kcal/mol）低了2.8 kcal/mol（图1a），因此，该反应主产物为[2+2+1]环加成产物，该结果与实验现象一致。那么环丙基的引入对上述路径会有怎么样的改变？他们发现，与普通二烯相比，环丙基封端对[2+2+1]环加成路径上的还原消除的活化自由能基本没有影响，它们具有类似的能垒，即25.9 kcal/mol和24.3 kcal/mol。相反地，环丙基的引入使[4+2+1]环加成路径上还原消除的能垒降低了7.0 kcal/mol（20.1 kcal/mol vs. 27.1 kcal/mol）。最终，[4+2+1]反应所需的能垒（20.1 kcal/mol，图4）低于[2+2+1]反应（25.9 kcal/mol），成为优势反应。余志祥课题组认为，该能垒的降低，来自于环丙基封端的二烯中亚甲基环丙烷片段的张力释放（strain release）。通过二甲基取代的二烯和环丙基封端二烯的氢化反应（图4中的小图）可以知道亚甲基环丙烷片段中扭曲双键的张力有大约12 kcal/mol。而在还原消除步骤中，亚甲基环丙烷片段变为普通环丙烷，会部分释放该张力（大约7 kcal/mol）。图4. 反应选择性研究：[4+2+1]，还是[2+2+1]？北京大学余志祥课题组发展了一种由张力释放控制的[4+2+1]环加成反应。在铑催化剂作用下，环丙基封端的二烯与炔烃或烯烃、CO发生反应，得到具有5/7双环结构和环丙基的分子（图5）。产物中的环丙基也可以被进一步衍生化，从而实现5/7/5、5/7/6和5/7/7三环结构的构建。理论计算研究证明：环丙基引入产生的亚甲基环丙烷片段具有大概12 kcal/mol的张力，它可以在[4+2+1]反应中的还原消除过渡态中得到部分释放，从而降低了[4+2+1]环加成的能垒，实现了选择性由[2+2+1]反应到[4+2+1]反应的转变。可以预见这一反应在未来七元环合成中会得到合成化学家的青睐。本文的研究工作是在余志祥教授指导下由课题组的李晨龙博士、杨昱升博士和博士研究生周艺作为共同第一作者完成的，本科生段朝辰在底物拓展和产物衍生化方面做出了重要贡献。Strain-Release-Controlled [4 + 2 + 1] Reaction of Cyclopropyl-Capped Diene-ynes/Diene-enes and Carbon Monoxide Catalyzed by RhodiumChen-Long Li, Yusheng Yang, Yi Zhou, Zhao-Chen Duan, and Zhi-Xiang Yu*J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 5496–5505, DOI: 10.1021/jacs.3c001342004-2008，北京大学，副教授，博导，理论和合成有机化学课题组组长；2008-现在，北京大学，教授，博导，理论和合成有机化学课题组组长。余志祥教授主要从事于将理论计算和有机合成相结合来研究有机化学反应机理，发展有机合成方法，并将发展的有机合成方法应用于天然产物与药物分子的合成。目前已对Lu-(3+2)环加成反应，Corey-Chaykovsky反应，金属催化环加成反应，金属杂Claisen重排反应，卡宾的插入反应等三十多种化学反应的机理进行研究; 从理论和实验上发现和验证了[1,2]-质子迁移过程需要水和其它质子给体作为催化剂的重要现象；提出一种新的半定量的前线分子轨道方法来半定量地计算反应的活化能以及分子的亲核性和亲电性; 发展了合成不同环系的[3+2]，[5+1]，[3+2+1]，[4+3]，[4+2+1]，[7+1]，[5+2+1]等成环反应并将其中的一些反应用于多个天然产物的合成。5. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖，2011；6. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖，2011；点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊