导读

酒精相关性肝病伴有肠道真菌菌群失调，但对肝病的影响尚不清楚。我们证明，白念珠菌特异性辅助性T细胞17(Th17)在血液循环中增加，并存在于酒精相关性肝病患者的肝脏中。小鼠长期服用乙醇会导致白色念珠菌(C白色念珠菌)反应的Th17细胞从肠道迁移到肝脏。抗真菌药物制霉菌素减少了肝脏中白色念珠菌特异性的Th17细胞，并减少了乙醇诱导的小鼠肝病。表达对念珠菌抗原有反应的T细胞受体(TCR)的转基因小鼠比转基因阴性的小鼠发生更严重的酒精性肝病。过继转移念珠菌特异性TCR转基因T细胞或多克隆白念珠菌诱导的T细胞加重了野生型小鼠的乙醇诱导的肝病。白念珠菌诱导的多克隆T细胞的作用需要库普弗细胞中的IL-17受体A信号。我们的发现表明，乙醇增加了白念珠菌特异性的Th17细胞，这有助于酒精相关的肝病。

论文ID

题目：Candida albicans-specific Th17 cell-mediated response contributes to alcohol-associated liver disease

译名：白念珠菌特异性Th17细胞介导的应答与酒精相关性肝病的关系

期刊：Cell Host & Microbe                                       

IF：31.316

发表时间：2023.3.8

通讯作者单位:加州大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.02.001

主要内容

酒精相关性肝病是酒精使用障碍患者的一系列肝脏疾病。几乎90%的酒精使用障碍患者会发生肝脏脂肪变性，这可以被认为是酒精相关性肝病的最早阶段。随着疾病的发展，更多的健康肝脏会经历炎症、肿胀和疤痕形成，导致与酒精相关的脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化，并最终导致肝功能衰竭。酒精性肝病目前是美国肝移植的主要适应症，也是酒精性死亡和疾病的主要诱因之一。

酒精相关性肝病患者肠道真菌菌群失调的特征是真菌病原菌增多。Th17细胞参与屏障部位的免疫监视，以防止生物失调、真菌过度生长和跨越肠道屏障的移位。白念珠菌是已知的人类Th17细胞介导反应的最强诱导剂。在这项研究中，针对白念珠菌的Th17细胞在酒精相关性肝病患者的血液和肝脏中增加。白念珠菌特异的Th17细胞从肠道迁移到肝脏，在那里它们促成了乙醇诱导的肝病。我们的结果提供了证据，免疫保护性Th17细胞介导的反应通过这些细胞迁移到肝脏，通过门静脉将抗原持续暴露到肝脏，以及分泌IL17来促进肝脏疾病。与这项研究类似，肠道炎症扩大了白色念珠菌特异性和交叉反应的Th17细胞，这可能有助于空气传播的烟曲霉菌诱导的肺部炎症。在那项研究和我们的研究中，肠道感染的白色念珠菌特异性的CD4+T细胞迁移到其他器官，并在暴露于真菌抗原时诱导慢性炎症反应，真菌抗原通过呼吸道传递到肺或门静脉传递到肝脏。长期饮酒与肠道屏障功能障碍有关，这种屏障允许门静脉将微生物抗原从肠道输送到肝脏。启动白念珠菌特异性Th17细胞的真菌蛋白在很大程度上仍不清楚。我们以前的工作表明，真菌表面的一种成分--b-葡聚糖可以转移到肝脏，并与肝巨噬细胞上的C型凝集素结构域家族7成员A(CLEC7A)结合，从而释放IL1b，增加小鼠的酒精性肝病。此外，白念珠菌分泌的一种有毒多肽--念珠菌素可以损伤原代肝细胞，促进酒精相关性肝病的发展。白念珠菌中编码念珠菌素的ECE1的缺失降低了白念珠菌在肠道定植后的Th17反应。目前尚不清楚念珠菌素本身是否是白念珠菌特异性Th17细胞的靶标。研究表明，Alst1和Als3(凝集素样序列基因家族编码的蛋白质)、酒精脱氢酶(Adh1)、细胞壁相关蛋白包括酵母壁蛋白1(Ywp1)、烯醇化酶(Eno1)、果糖二磷酸缩醛酶1(Fba1)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Gap1)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(G3pdh)、菌丝壁蛋白-1(Hwp1)、甲基四氢蝶乙酸三聚氰酸酯(Met6)和磷酸甘油酸激酶(Pgk1)参与了念珠菌体外诱导Th17的分化。

酒精使用障碍和肝病患者与非酒精对照组相比，白色念珠菌反应性Th17反应增加

IL17受体在肝细胞、枯否细胞、星状细胞、胆管上皮细胞、肝窦内皮细胞等多种肝细胞上被检测到，可诱导免疫细胞的浸润和肝损伤。但IL17ra信号的细胞特异性作用在疾病背景和产生IL17的细胞来源方面可能是特定的。在二乙基亚硝胺(DEN)联合高脂饮食和乙醇喂养18周诱导的肝细胞癌模型中，研究了IL17ra信号的细胞型特异性表达的作用。肝细胞表面IL17ra表达缺失的小鼠不受DEN诱导的肝细胞癌的影响，脂肪变性和纤维化程度较轻。髓系细胞中的IL17信号在肝肿瘤的发生、脂肪变性、炎症和纤维化中也起关键作用。在我们的研究中，我们使用慢性+暴饮症(NIAAA)模型证明了过继转移的白色念珠菌诱导的Th17细胞的疾病促进作用是通过IL17ra信号在Kupffer细胞而不是肝细胞上介导的。此外，我们的研究调查了白念珠菌特异的Th17细胞，而不是整个产生IL17的细胞，在乙醇诱导的肝病发展中所起的特殊作用。在小鼠身上也发现了其他几种诱导Th17的细菌和真菌，包括节段性丝状细菌(SFB)、轮状柠檬酸杆菌、马拉色菌和烟曲霉。我们在来自Charles River的C57BL/6小鼠的粪便样本中检测到SFB，并在我们的研究中使用(未显示)。针对和/或由SFB或其他微生物诱导的Th17细胞可导致酒精相关性肝病，但它们在疾病发病机制中的具体作用有待进一步研究。

乙醇给药增加小鼠白念珠菌特异性Th17细胞

在动态平衡条件下，Th17细胞主要局限于肠道组织。当调节失调时，Th17细胞可以转移到外周器官并引发炎症。在酒精相关性肝病患者中，循环中的IL17水平和产生IL17的细胞频率都会增加。然而，关于IL17在酒精性肝病发生中的因果关系的研究知之甚少。IL17通过产生IL8/Cxcl8趋化因子，将中性粒细胞招募到炎症部位。IL17的作用可以通过炎性细胞因子与各种肝细胞的协同作用而被放大。例如，Kupffer细胞和肝星状细胞释放的肿瘤坏死因子(TNF)、IL6和转化生长因子β1(Tgfb1)可影响IL17的分化，导致Th17/Treg失衡和失控的炎症。IL-17和肿瘤坏死因子协同作用，诱导肝细胞产生IL-6和IL-8，激活肝星状细胞，促进胶原生成和肝纤维化。不受控制的慢性白介素17的产生及其诱导的炎症和纤维化细胞因子导致恶性循环，导致免疫细胞的慢性渗透和肝脏损伤。Th17细胞主要产生IL17A，少量产生IL22、IFNG和IL21。IL22具有保肝、促增殖作用，可减轻酒精性肝损伤。IL22可拮抗IL17的损伤作用。需要进一步的研究来调查白念珠菌刺激的IL22以及与IL17的相互作用在酒精性肝病发生中的作用。

白念珠菌特异性TCR转基因Hector T细胞促进酒精性肝病

总结

综上所述，我们的研究证明了白念珠菌特异性Th17细胞在酒精性肝病发生发展中的重要作用。在患者和临床前模型中，慢性乙醇给药激活白念珠菌特异性Th17细胞介导的反应。肠道中白色念珠菌特异性Th17细胞的增加可以迁移到肝脏，在那里它们可以产生IL17，从而促进酒精相关性肝病的发展。我们的发现为肠道Th17细胞的诱导以及它们可能如何促进肝病的发展提供了见解。针对白念珠菌在肠道中与酒精相关的过度生长的抗真菌药物可能会减少白念珠菌特异性的Th17细胞反应，并用于治疗与酒精相关的肝病。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.02.001

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