中国国产生物药终于在美闯关成功。10月29日，君实生物（01877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研发的PD-1单抗药物特瑞普利单抗的生物制品许可申请（BLA）于近日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，涉及两项适应证，覆盖了复发转移性鼻咽癌的全线治疗。由此，特瑞普利单抗也成为FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药。

在政策与市场环境的推动下，国产创新药企出海成为新趋势，在2015年我国正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）之后，本土药企开始积极开展国际多中心临床试验，进行创新药中美双报和同步开发，积极拓展海外市场。

君实生物的特瑞普利单抗是如何成为首个撞线出海的企业？在美获批后将为全球患者带来哪些益处？特瑞普利单抗的闯关经验对于国产创新药有何启示？下一次出海的药物有望花落谁家？

图/视觉中国

为全球癌症治疗提供“中国方案”

从早期临床到最终敲开FDA的大门，特瑞普利单抗走了整整八年。

2015年，特瑞普利单抗获国家药监局批准开展临床试验；2016年，第一例鼻咽癌患者入组；2020年，FDA通过了特瑞普利单抗治疗鼻咽癌的“突破性疗法”认定；2021年，特瑞普利单抗三线和一线治疗鼻咽癌的适应证相继在国内获批；同年，君实生物正式向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的上市申请(BLA)，并于近日获批。

“在特瑞普利单抗一开始进入临床时，我们的目标就是中美双报，要让特瑞普利成为一个国际性药物。”君实生物高级副总裁姚盛表示，在2016年临床试验之初，经过与专家们的讨论交流，君实生物最终选择了鼻咽癌作为突破口，在满足国内高发癌种治疗需求的同时，也朝着美国鼻咽癌治疗空白领域发力。

在美国，在特瑞普利单抗之前，并无创新疗法获批用于治疗鼻咽癌。特瑞普利单抗的成功获批，使得国产创新药企首次实现了用“中国免疫方案”解决世界问题。

“相比化疗，特瑞普利单抗联合疗法使患者的疾病进展或死亡风险降低48%，中位无进展生存期（PFS）翻了3倍，达到21.4个月，总生存期（OS）具有临床意义和统计学意义的双重改善，将患者的死亡风险降低37%，3年总生存期率达到64.5%，且未发现新的安全性信号，有望提升晚期鼻咽癌患者实现长生存的可能。”中山大学肿瘤防治中心鼻咽科主任麦海强表示。

“美国每年有鼻咽癌新发病例2000例左右，预估鼻咽癌适应证在美国的年销售峰值是2亿美元。”姚盛指出，“在其他国家，FDA有一系列的合作监管部门，我们会在FDA获批这款产品上市之后，继续努力争取在这些国家获批。一般来说，在半年之内便会获批，其中包括澳大利亚和新加坡。”

此外，鼻咽癌高发的东南亚也是接下来君实生物会着重布局的市场。“东南亚地区主要的上市要求是在美国获批，现在主要是走一个注册流程，在这些国家和地区的获批之后，大概可以覆盖全球80%的鼻咽癌患者。”姚盛指出。

广东3家医院通过FDA核查

特瑞普利单抗的获批，背后离不开广东专家团队的高质量临床研究。

“我用八个字形容此刻的心情，兴奋和自豪，责任和贡献。”11月4日，在特瑞普利单抗鼻咽癌适应证美国获批上市新闻发布会广州发布会上，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授感慨道。

记者获悉，FDA的审评结果主要基于JUPITER-02及POLARIS-02的研究结果。前者是一项针对一线治疗鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期临床研究，后者是一项针对二线及以上治疗的复发或转移性鼻咽癌的多中心、开放标签、Ⅱ期关键注册临床研究。

这两项研究均由中山大学附属肿瘤医院院长、中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华担任主要研究者，由中国大陆、中国台湾、新加坡超过40家临床中心参与。

在批准特瑞普利单抗前夕，广东的3家临床中心，迎来了一场“大考”。2023年8月至9月，按照人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）的要求，FDA核查专家对两项临床研究的研究中心——中山大学肿瘤防治中心、广州医科大学附属肿瘤医院、广东医科大学附属医院，进行了非常严格和细致的现场核查。

“我们的研究从2016年开始，核查也追溯到当时的第一个案例所有数据。”徐瑞华介绍，FDA核查特别关注了研究者在临床试验中的作用、如何管理研究团队、如何招募受试者、如何保证受试者的安全性，临床试验出现问题时主要研究者如何知悉、如何整改，主要研究者如何与伦理委员会沟通，以及主要研究者对临床试验流程、试验方案的熟悉程度等。

最终，三家临床研究单位均顺利通过了FDA的现场核查，也意味着上述临床研究机构研究水平获得国际顶尖审评机构的认可。

实际上，中国生物医药想要走向国际，需要进一步对接国际标准。不仅仅是临床研究中的临床设计、过程管理、病人管理，包括参与的医院和其他机构都要严格符合相关标准。另外药品的生产过程、质量控制也都要达标。华金证券研报认为，本次特瑞普利单抗获FDA批准上市，意味着国产PD-1单抗在临床试验设计、临床试验完整性等方面得到FDA认可，为更多国产创新药出海提供参考。

国产生物创新药迎“出海”元年

特瑞普利单抗并非第一个谋求出海的创新药。

当前，本土创新药出海主要包括两种方式，一种是采用对外权益许可(License  out)形式，通过与海外药企合作，既可以在研发端实现优势互补，降低新药研发风险，又可以在销售端借助海外药企的销售网络，降低推广费用，帮助国产创新药快速打入国际市场。据不完全统计，在海外授权方面，从2023年年初至10月16日共有33起交易发生，包括了恒瑞医药、复星医药等。

另一种则是自主出海形式，其核心在于团队自主开展临床试验，进行申报上市，解决“未满足的临床需求”，这种模式出海难度大，成本也较高，但一旦成功，则有望获得更丰厚的回报。

在特瑞普利单抗之前，我国陆续有创新药通过自主出海的形式登陆美国市场，分别为百济神州BTK抑制剂泽布替尼、传奇生物CAR-T疗法西达基奥仑赛，集中在化药创新药和细胞免疫疗法。

而随着特瑞普利单抗的获批，今年也成为了国产生物创新药“出海”元年。君实生物首席质量官王刚博士表示，单抗产品在中国起步较晚，过去十年间，逐步发展。从时间表来说，君实生物的速度还算比较快。“但更希望君实的出海仅是迈出了第一步，未来有更多的产品，尤其是中国生物制药行业有更多的产品‘出海’。”

目前，更多的生物创新药还在你追我赶，进展较快的生物创新药包括了百济神州的替雷利珠单抗，7月18日，百济神州在其投资者研发日发布会上宣布，美国FDA已完成对百泽安的现场核查。此外，6月8日，亿帆医药在投资者互动平台表示，美国FDA就亿帆医药控股子公司亿一生物的艾贝格司亭α注射液的上市申请，对北京亿一原液生产现场完成了许可前检查。

安信证券预计，2023年年底前国内多个创新药“出海”有望取得新进展，创新药“出海”将进入新阶段。

“在我国众多肿瘤学专家的探索下，近年来我国肿瘤领域研究进展迅猛，与此同时国际交流越来越频繁，中国方案越来越被认可，领域内中国的声音也越来越响亮。”徐瑞华期待，未来能有更多中国创新药物，为更多国家、更多肿瘤类型的患者带去好的治疗选择。

文 | 记者 陈泽云

来源 | 羊城晚报·羊城派
责编 | 许张超
校对 | 黎松青