撰文 | 春晓
糖尿病的代谢功能障碍会损害体内多个器官系统，包括肝脏、肾脏和外周神经系统【1】，究其原因，除了大家熟知的胰岛素抵抗外，异常的非必需氨基酸代谢也会影响糖尿病的发展【2】。非必需氨基酸丝氨酸和甘氨酸紧密合作，调控组织中的葡萄糖和脂质稳态，二者在代谢综合征患者中降低，此外，二者也是周围神经疾病的标志物【3】。但这其中的机制驱动因素和下游后果仍不清楚。2023年1月25日，来自美国索尔克生物研究所和加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Christian M. Metallo研究小组在Nature杂志上发表题为Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy的研究论文，这篇文章发现糖尿病小鼠缺乏非必需氨基酸丝氨酸和甘氨酸，丝氨酸甘氨酸限制饮食以及高脂饮食能够模拟小鼠这些代谢变化，显著加速小纤维神经病变。通过膳食补充丝氨酸能够缓解血脂异常及周围神经病变。这项研究表明丝氨酸缺乏和血脂异常是周围神经病变的新危险因素，对于基于丝氨酸的糖尿病相关周围神经病变具有治疗潜力。为了探讨肥胖和糖尿病如何影响丝氨酸、甘氨酸和一碳代谢，作者比较了野生型小鼠和肥胖-胰岛素抵抗-高血糖的BKS db/db小鼠丝氨酸、甘氨酸、以及蛋氨酸（连接一碳代谢与丝氨酸）水平。与野生型小鼠相比，BKS db/db小鼠的肝脏和肾脏、脂肪和血浆中丝氨酸和甘氨酸水平显著降低。为了探寻机制，作者检测了禁食6小时后一碳代谢相关基因的表达，发现在BKS db/db小鼠中，丝氨酸从头合成受到限制，并且无论是胰岛素抵抗还是胰岛素缺乏，都会存在丝氨酸的减少。图1：丝氨酸和甘氨酸生物合成和分解代谢途径示意图（BKS db/db小鼠肝脏中上调的基因呈紫色，下调的基因呈蓝色）。
作者将小鼠分为4组：低脂饮食组（LFD）、低脂+丝氨酸甘氨酸限制饮食组（-SG LFD）、高脂饮食组（HFD）、高脂+丝氨酸甘氨酸限制饮食组（-SG HFD）。高脂饮食导致的体重增加因饮食中丝氨酸和甘氨酸的限制而减小，而食物、热量和水的摄入、热量吸收和体力活动均未受影响，丝氨酸限制饮食显著减少了脂肪质量。尽管−SG HFD给小鼠减了肥，但丝氨酸和甘氨酸限制以及随后的脂肪减少并不能防止HFD诱导的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。总而言之，丝氨酸限制会驱动脂肪酸代谢，与胰岛素信号无关。临床研究表明丝氨酸在周围神经病变的调节中发挥至关重要的作用【3,4】，作者的实验也同时发现BKS db/db小鼠出现了明显的痛觉减退以及运动神经传导速度降低等问题，提示丝氨酸稳态异常与糖尿病周围神经病变可能有着千丝万缕的联系。为了确定长期慢性丝氨酸缺乏是否引起周围神经病变，作者给小鼠饲喂了无丝氨酸和甘氨酸的食物，小鼠疼痛减轻。当丝氨酸缺乏时，丝氨酸棕榈酰转移酶会结合其他氨基酸，其酶活的降低会显著降低丝氨酸相关的周围神经病变发生。丝氨酸限制饮食或者高脂饮食都会加速神经病变。Myriocin是一种特异性的丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂，作者用Myriocin饲喂小鼠后，表皮和角膜中的小纤维神经周围的热痛觉减轻，鞘脂以及甘油三酯和二酰甘油酯的水平显著降低，提示脂质微环境可能影响感觉功能。接下来作者给BSK-db/db小鼠进行了富含丝氨酸饮食的饲喂，发现小鼠血浆和肝脏丝氨酸水平升高，但甘氨酸水平没有升高，热痛觉和触觉痛觉减退都减少了，肝脏和爪皮的1-脱氧鞘脂也显著减少。说明补充丝氨酸能够减缓糖尿病周围神经病变。此外，这篇论文还遗留了几个尚未解决的关键问题：为什么丝氨酸和甘氨酸缺乏会抑制肝脏脂肪酸合成和基因表达？不同的鞘脂种类和/或定位如何影响周围神经病变？综上所述，慢性丝氨酸缺乏会直接或间接地诱导脂稳态失衡，脂代谢异常与丝氨酸缺乏存在协同作用，导致糖尿病周围神经病变的产生，补充丝氨酸能够调节脂代谢异常，减轻肥胖/糖尿病小鼠的热痛觉和触觉痛觉减退。基于丝氨酸的调节剂有望对糖尿病相关的周围神经病变带来治疗的希望。https://doi.org/10.1038/s41586-022-05637-6制版人：十一
1. Feldman, E. L. et al. Diabetic neuropathy. Nat. Rev. Dis. Primers 5, 41 (2019)2. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab. 9, 311–326 (2009)3. Gantner, M. L. et al. Serine and lipid metabolism in macular disease and peripheral neuropathy. New Engl. J. Med. 381, 1422–1433 (2019).4. Fridman, V. et al. Altered plasma serine and 1-deoxydihydroceramide profiles are associated with diabetic neuropathy in type 2 diabetes and obesity. J. Diabetes Complications 35, 107852 (2021)【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。