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SPJ｜BMEF：血管移植物：技术上的成功与失败

日期： 来源：ScienceAAAS收集编辑：BMEF编辑部

Perspective | Open Access
Volume 4 | Article ID 0003 |

https://spj.science.org/doi/10.34133/bmef.0003

近日，美国国家工程院院士、华盛顿大学教授Buddy Ratner在Science 合作刊BMEF 上发表题为“Vascular Grafts: Technology Success/Technology Failure” 的 Perspective 文章。
血管假体（移植物）被广泛用于血液透析的血液通路、创伤修复、动脉瘤修复和心血管重建，成功应用的移植物不形成血栓，不引发增生，具备机械完整性且满足外科医生的操作要求（例如可缝合性）。血管移植物应用需求广泛，但目前尚无监管机构批准的小直径（≤4mm）血管移植物，血栓形成和增生等问题也会导致移植失败，这些存在的问题已困扰医学界70多年。在本文中，Buddy Ratner教授对血管移植尤其是与生物相容性概念相关的工作进行了历史性回顾，并提出了对“生物相容性材料”的一些新理解。 
首先，作者回顾了血管移植物的发展历程，重点关注了生物相容性假说。
（1）血管移植物的发展历程
1952年，Arthur Voorhees博士在“狗模型”中尝试使用了不同织物材料，并证明了狗的主动脉移植是有希望的。此后有科学家尝试使用达可纶、尼龙、特氟龙等材料用做血管假体。膨体聚四氟乙烯（ePTFE）是血管移植物的又一个重大进展，它是一种生物稳定性极佳的材料，Alex Clowes博士团队发现60μm孔径的ePTFE管腔（图1）内有丰富的血管内生长和管腔内皮化，而30μm孔径则没有。

图1. ePTFE的扫描电子显微镜图像显示了纤维结点的多孔结构
聚氨酯是一种高机械强度聚合物，可提供多种制造可能性，经常应用于医学领域。1960年，Tetsuzo Akutsu和Willem Kolff领导的研究中就使用了聚氨酯类血管移植物，但是其长期稳定性不尽如人意，易导致血栓形成、增生和生物降解，聚氨酯的优势也被其长期影响所削弱。另一类血管移植物由天然组织制成，如SparksMandril方法产生的移植物、Herbert Dardik开创的脐带静脉组成的血管移植物等。
20世纪90年代以来，组织工程和组织再生为创造活体血管移植结构提供了可能，早期的组织再生方法是应用猪小肠粘膜下层作为血管移植物，Cytograft®和Humacyte®两个组织工程血管移植物已经转化为临床研究。原位组织工程也已被应用于血管修复，而且与ePTFE等对照材料相比，通畅性、内皮化等结果通常更好。
在本部分的最后，作者还总结了血管移植时应考虑的问题，包括移植段的长度、移植物直径、动物模型、植入部位、吻合处的缝合、移植聚合物的组成、致血栓性、孔隙度、植入的时间以及组织学表现等。
（2）生物相容性假说
最初生物相容性表述为"一种材料在特定的应用中使宿主产生恰当反应的能力"，这个定义虽然准确但并没有提出衡量方法，也没有将材料划分为相应的等级；如今，生物材料通过相关的ISO10993测试就被认定为具有生物相容性。然而通过这些ISO测试的材料被植入活的软组织中大约3周后都会被一个致密纤维性的胶原囊（通常厚50-150μm）包裹，即异物反应（Foreign Body Reaction，FBR）。囊内血管较少，在与生物材料的交界面上有巨噬细胞和巨细胞，甚至植入多年后依然如此（图2、图3）。
基于以上总结，文章对这种被广泛接受的反应是否真的具有生物相容性提出了质疑，因为通常被认为与再生重建愈合相反的疤痕愈合和FBR有相似之处，即密集的胶原蛋白和低血管性。由此作者提出了自己的观点：真正具有生物相容性的生物材料将愈合成血管化的重建组织部位，再现它们被植入的原始组织（即没有密集的疤痕）。

图2. 植入羊体内1个月后的ePTFE移植物。三色染色法，异物囊被染成深蓝色，中间灰色区域是移植体周围的加固包膜。

图3. 植入的"生物相容性"生物材料炎症反应的时间顺序。由于生物稳定的生物材料（异物）永远不能被巨噬细胞消化，巨噬细胞继续发送信号，维持胶囊化状态。这些信号也对血管细胞的功能产生负面影响（增生、血栓形成）。
随后，文章阐述了三种特别适用于血管移植物的策略：具有均匀的30-40μm孔隙的多孔材料、脱细胞的天然组织和超级无污染的生物材料。
2004年，文献中首次描述了所有孔隙都是球形的、直径为30-40μm且相互连接的生物材料有意想不到的生物整合功能。研究发现只要它具有30-40μm相互连接的孔隙结构，并通过ISO10993测试，结构材料的组成似乎并不重要。Healionics公司根据这一理念开发了一种血管移植，目前已进入临床试验阶段，用于透析血管通路。华盛顿大学开发了一种30-40μm孔隙的血管移植物（图4），该移植体中血管可在腔内生长，促进内腔的内皮细胞发育，还可以达到与动脉壁相似的压缩性，且有脉动和弹性。
基于脱细胞的天然组织是另一种已被证明能以重建、再生的方式愈合的材料，其再生机制与天然材料分解为生物活性肽有关，只要植入材料在植入部位不长期滞留，生物活性肽就会被身体清除。
实现非纤维化、重建性愈合的第三种可能性涉及超级无污垢表面，如聚甲基丙烯酸羧基乙酯（一种两性离子聚合物），已被证明在防止蛋白质和细胞摄取方面非常有效。

图4. 华盛顿大学目前正在研发的聚氨酯血管假体的壁结构示意图（内外部组件不按比例）。
最后，作者阐述了其本人对生物相容性的理解与思考。
基于当代对生物相互作用的新认识和分析合成材料在体内反应的新工具，作者认为：生命系统将具有“生物相容性”的生物材料与具有致密、无血管壁的身体分开，这表明这些材料不具有真正意义上的生物相容性，因此把医学上使用的大多数材料称之为 "生物耐受性"材料更为稳妥。同时作者认为：血管假体中真正具有生物相容性的生物材料将允许产生“功能性内皮膜”，这将使血管假体发挥长久的效益，特别是对于较小直径的血管手术。
总之，在过去70多年里，可靠的血管移植物在医学上的广泛使用和对某些手术的良好效果证明了这项技术的"成功"；而无法制造出可靠且长期有效的小直径移植体则是这项技术"失败"的一面。作者在文中提出的一些想法以及对目前技术的批判性评估可能会引起血管移植体的新发展，从而增加血管重建手术成功的可能性。

作者介绍

本文的通讯作者是Buddy Ratner教授，目前就职于华盛顿大学，他是美国国家工程院院士，H-index为117，拥有40余项专利并发表相关学术文章500余篇，主要的研究方向为生物材料、组织工程和生物表面科学等。

撰稿：段卓利、张宏

审核：孙敏轩、刘萍萍、邓旻


原文链接：



https://spj.science.org/doi/10.34133/bmef.0003


-----往期荐读-----


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