日期：
2023-03-04 12:56:17
来源：X-MOL资讯收集 编辑：X-MOL
一个多世纪以来，格氏反应一直是有机合成化学家最常用的反应之一。通常，格氏试剂的制备及其后续反应需要无水溶剂和惰性气体保护。此前，日本北海道大学Koji Kubota和Hajime Ito等人的合作研究（Nat. Commun . 2021 , 12 , 6691），报道了在机械化学条件下和空气氛围中，通过球磨金属镁、有机卤化物和少量醚类溶剂混合物，合成了镁基碳亲核试剂（糊状格氏试剂）。然后，再直接加入亲电试剂就可进行一锅法亲核加成反应和镍催化的交叉偶联反应（下图）。即使在常温下进行反应，也能对广泛的底物取得优异的结果。
机械化学合成格氏试剂及其在有机合成中的应用。图片来源：Nat. Commun . 该文发表后，X-MOL也对该研究进行了介绍（点击阅读详细 ），从留言中可以看到不少读者对该方法的安全性表示了担忧。
这种看似简单高效合成格氏试剂的策略是否安全？对此，泰国朱拉隆功大学Tirayut Vilaivan教授在ACS旗下期刊ACS Chemical Health & Safety
空气中研磨制备格氏试剂需要考虑安全性问题。图片来源：ACS Chem. Health Saf. 机械化学辅助合成，通常将反应物混合在一起研磨进行反应，一般不需要加入任何溶剂或惰性气体保护，相对于传统合成方法更加绿色、方便，近年来受到了广泛关注。一个代表性的例子，就是上文提及的Koji Kubota和Hajime Ito等合作报道使用球磨技术制备格氏试剂的简便方法。球磨机中，金属镁和有机卤化物在少量四氢呋喃（THF）或环戊基甲基醚（CPME）的存在下一起研磨，可在1小时内生成格氏试剂。形成的糊状格氏试剂，随后可直接与一系列亲电试剂发生“一锅”反应。虽然这不是关于此方向的首例报道，但这是第一例具有非常广泛底物普适性的合成报道，其中还涵盖了一些涉及不溶性芳基卤化物的反应，这些反应在常规标准条件下无法实现。更让人青睐的是，该方法中格氏试剂的制备及其后续反应在空气氛围进行，不需要保护性惰性气体和严格除水，无须掌握Schlenk技术，也无须摆弄手套箱。如此高效又简单方便的合成方法，谁不爱呢？ 最近，Koji Kubota和Hajime Ito等人还将这种机械化学用于合成有机锰试剂，实现了与格氏试剂类似的加成反应（Chem. Sci ., 2023 , 14 , 499）。然而，本文作者认为，这些研究可能没有重视一个相当重要的问题——由机械化学方法制备格氏试剂的潜在安全风险。 首先，这种球磨法制备的格氏试剂与常规的格氏试剂相比并没有什么特别之处。它只是一种浓缩的试剂，看起来像一种粘稠的糊状物，而不是醚溶液。 正如在原文中所展示的，球磨法制备的格氏试剂不耐空气和水，并且暴露在空气中会快速分解，跟常规的格氏试剂一样。不过，球磨法制备的格氏试剂在环境条件下操作具有较好的耐受性，可能与气固界面处的反应效率较低有关，以及反应通常是在封闭系统中通过快速操作（10秒内加入反应物）有关。因此，球磨法制备的格氏试剂虽然不像有机锂试剂一样容易自燃，但在处理空气和湿度敏感的试剂时，仍然应该遵循所有预防措施以确保安全。
机械化学合成的格氏试剂。图片来源：Nat. Commun. 第二点，也是更重要的一点，与缓慢和难以预测的初始速率有关，格氏试剂的形成过程中容易发生失控的反应 ，特别是对某些底物，小规模（高达几克）合成不是问题，但大量合成时会产生严重的安全隐患。这种放热反应可能通过试剂的分解或溶剂与试剂的蒸发产生可燃蒸汽，通风或处理不当就可能会造成严重的火灾和爆炸危险。 一般来说，反应速率可以通过控制反应物添加的量和/或反应温度来调节。然而，这种策略在具有较长引发期的格氏反应中不太适用。在研究反应进程中，通过光谱技术（如近红外）实时监测反应参数，包括热、压力和反应物的量，为反应控制提供反馈是必不可少的。而在当前的球磨过程中，并没有相应的监测和控制机制。虽然热成像测量表明在反应结束时温度没有明显升高，但这并不一定意味着该过程不产生热量。 因此，可以想象，在格氏试剂的生成及其后续反应过程中，反应容器内可能出现温度升高和压力增大，实时监测容器内的反应温度和压力将为这种可能性提供有价值的信息。在没有这些信息的情况下，应采取合理的预防措施，以确保安全地打开反应容器。 根据实验室安全的RAMP原则，识别危害是风险管理过程的第一步，任何新工艺都应接受安全方面的审查。值得指出的是，本文的目的不是批评这种简单高效的普适性方法，而是指出一些潜在的安全风险，以便制定适当的风险管理计划，以确保其安全使用。 这种安全意识也适用于其他形式的格氏反应，例如在流动条件下进行的格氏反应。同样重要的是要指出，这里提出的安全问题并不一定详尽无遗，我们必须根据自己的具体情况进行判断，其中应包括所涉化学品的潜在风险和危害。 一句话，做实验并非简单方便高效第一，而是安全第一！ Crush It Safely: Safety Aspects of Mechanochemical Grignard Synthesis ACS Chem. Health Saf. 2022 , 29 , 132−134, DOI: 10.1021/acs.chas.2c00018点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊