基于RNA的治疗在基因水平的疾病干预方面显示出了巨大的前景，其中一些已被批准用于临床，包括最近的新冠肺炎mRNA疫苗。RNA治疗的临床成功在很大程度上取决于使用化学修饰、配体偶联或非病毒纳米颗粒来提高RNA的稳定性并促进其实现细胞内递送。与分子级或纳米级方法不同，宏观水凝胶是一种软的、水溶性的三维结构，在生物医学应用方面具有非常明显，如生物降解性、可调节的物理化学性质和可注射性，因此在RNA治疗中的应用也引起了极大的关注。         

在这些研究中，研究人员可以对水凝胶进行工程设计，以对RNA疗法的释放施加精确的时空控制，从而有可能最大限度地减少系统毒性并提高体内疗效。近期，哈佛大学医学院施进军教授和葡萄牙新里斯本大学 João Conde等人发表了关于水凝胶基RNA递送系统的最新综述。这篇综述全面概述了RNA的水凝胶负载和控制释放的设计，重点介绍了它们的生物医学应用，并提供了关于RNA递送这一蓬勃发展领域的机遇和挑战的看法。相关综述以“Hydrogels for RNA delivery”为题发表在Nature Materials。 

【文章要点】

一、RNA装载策略

如图1所示，RNA可以通过直接包埋裸露的RNA或通过包埋RNA纳米载体装载到水凝胶中。裸露RNA的负载在很大程度上取决于RNA和水凝胶网络之间的物理化学相互作用。为此，研究人员已经开发了多种将裸RNA加载到水凝胶中的策略，如静电相互作用、共价偶联、宿主-客体相互作用或其组合。与裸RNA策略相比，在水凝胶网络中递送负载的RNA纳米载体（例如，脂质体/脂质NP、聚合物NP和无机纳米材料）可以避免RNA和水凝胶聚合物的化学修饰，并提高负载、稳定性和转染效率。常见的载体包括脂质纳米颗粒、聚合物纳米载体、无机纳米载体等等。

图1功能化水凝胶装载RNA的各类策略

二、RNA释放策略

RNA从工程水凝胶网络中的释放，包括RNA可用性的持续时间（短期与长期）和释放模式（连续与脉动），在很大程度上取决于目标应用。因此，大量的研究已经提出了多种水凝胶设计来通过被动或主动机制促进RNA的受控释放。其中，被动机制是通过单个作用或扩散、水凝胶网络降解和水凝胶溶胀等因素的组合实现的，可以实现连续的短期和长期释放。除了上述用于与RNA相互作用的水凝胶化学性质外，还可以通过工程水凝胶特征来调节被动释放，如分子量、基质浓度、交联密度、亲水性和孔径分布。而主动机制可以产生脉动释放模式。主动释放是响应内部（例如pH和酶）或外部刺激（例如光辐射）而实现的，这可以促进水凝胶网络的按需降解，从而促进RNA释放。通过外部刺激触发RNA释放可引入对特定剂量和特定时期RNA递送的额外控制（图2）。

图2用于控制RNA递送的水凝胶功能化性质