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抗体药物偶联物(ADC)是近年来肿瘤领域极具前景的一种新型治疗方式，ADC平台的概念是通过将细胞毒性药物选择性地递送至肿瘤细胞，并且限制暴露于健康的正常细胞，从而增加细胞毒性药物的治疗指数。尽管ADC相比传统化疗的靶向性大大增强，但是也不可避免报告正常细胞/组织中的剂量限制性毒性(DLT)。目前，DLT仍然是ADC开发的关键挑战。ADC在正常细胞/组织中的毒性机制尚不清楚，但认为大多数DLT与靶点无关。除了连接子-药物不稳定性导致循环中细胞毒性药物（有效载荷）过早释放外，受体依赖性（FcγR、FcRn和C型凝集素受体）和受体非依赖性（非特异性内吞）机制摄取/转运ADC可能导致正常细胞的脱靶毒性。发表在《Pharmacol Ther》上的一篇综述^[1]，回顾了正常细胞中ADC非靶点依赖性摄取和毒性的潜在机制，并讨论了可能影响这些机制的潜在原因。相关内容能为更加深入地了解ADC脱靶毒性的潜在机制提供依据，有助于开发规避这些机制的方法，进而改善下一代ADC的总体治疗指数。在上篇报道中（附深入探讨正常细胞中ADC非靶点依赖性摄取和相关毒性的潜在机制（上篇）链接），已经重点介绍了有关连接子-药物不稳定性、非特异性内吞作用的相关内容，现将该综述中有关受体介导的摄取机制等相关内容梳理如下，以飨读者。

ADC的非靶点依赖性摄取和毒性也可由识别ADC中IgG骨架中Fc（可结晶片段）区域的不同候选受体介导（图3）。IgG恒定结构域在结构上高度保守，允许通过Fc受体与免疫系统的其他组分相互作用，启动效应免疫功能。尽管ADC起效通常不需要Fc介导的效应子功能，但Fc受体与ADC抗体(IgG)组分的识别和结合可介导正常细胞的非靶点依赖性内化。本节讨论了不同Fc结合受体（包括Fcγ受体[FcγR]、新生儿Fc受体[FcRn]和C型凝集素受体[CLR]）在介导IgG/ADC内化/转运和对正常细胞毒性中的潜在作用。此外，还包括有助于与这些受体结合的IgG/ADC理化性质。

图3. A. 显示Fab（片段，抗原结合）区域由重链(H)和轻链(L)的一个恒定(C)和一个可变(V)结构域以及Fab（抗原结合片段）区域中的可变结构域组成，也称为Fv区域（与抗原结合的区域）。Fc（片段，可结晶）区由两条重链组成，可与多种细胞受体结合，如Fc受体 (FcγR、FcRn)、C型凝集素受体(CLR)和其他一般清道夫受体。B. Fc区CH2结构域内天冬酰胺 (N)-297位点处完全加工N-聚糖的典型结构。N297连接的复合型聚糖位于每条重链内，由N-乙酰葡糖胺和甘露糖组成的双触角复合物结构组成，随后为半乳糖、唾液酸（N-乙酰神经氨酸）、岩藻糖的可变延伸和N-乙酰葡糖胺的二分残基。

3.1 Fcγ受体(FcγR)

FcγR通过抗体介导的效应子功能如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、IgG调理颗粒/免疫复合物的吞噬作用以及细胞因子（IFN-γ和TNF-α）和其他炎症介质。这些效应子功能在调节几种治疗性IgG抗体的疗效中发挥着重要作用。对于ADC，FcγR介导的效应子功能通常不是靶点相关疗效的关键功能，但可能有助于正常细胞的非靶点依赖性摄取和毒性。因此，了解FcγR生物学、正常细胞/组织中的表达模式以及有助于FcγR结合的ADC理化因子对于理解潜在的非靶点依赖性毒性机制具有重要意义。根据受体交联后启动的信号通路类型，FcγR主要分为活化型（FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa和FcγIIIb）和抑制型(FcγRIIb1/b2)受体。活化FcγR与免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)的相互作用正调节效应子功能，而抑制性受体与免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)的相互作用负调节IgG介导的效应子功能，包括内吞/吞噬作用。除免疫细胞外，在多种其他正常细胞类型中还发现了不同FcγR的表达，包括表皮角质形成细胞、感觉神经元、系膜细胞、破骨细胞、内皮细胞、成纤维细胞、唾液腺上皮细胞，肾和眼中的各种细胞类型，巨核细胞，血小板和分化骨髓来源的未成熟细胞，包括造血干/祖细胞。

3.2 FcγR介导的IgG/ADC内化

FcγR不仅是介导IgG抗体效应功能的重要分子，也是最具特征性的内吞细胞表面受体之一，在内化/清除体循环中IgG调理抗原中发挥作用。FcγR与Fc区的结合诱导细胞上IgG的聚集/交联，并启动下游信号传导事件，导致激酶如PI3K、p70S6K和Akt的磷酸化和活化。这些直接参与肌动蛋白细胞骨架的重组和伪足和吞噬体形成中的膜重塑。FcγR介导的ADC内化也可能存在相似的机制，从而导致正常细胞中的非靶点依赖性毒性。

3.2.1 正常细胞中与FcγRs介导的摄取相关的ADC毒性

尽管FcγR在正常健康细胞/组织中的表达模式与ADC的数种非靶点依赖性毒性相符，但FcγR在介导ADC脱靶毒性中的作用主要被认为是血液毒性（对血细胞的毒性）的潜在机制。血液毒性是含auristatin(MMAE，MMAF)、刺孢霉素和美登素(DM1)的ADC最常见的非靶点依赖性DLT。Uppal等人^[6]提供了支持FcγR在ADC诱导的血液毒性中作用的关键数据。并研究了非靶点依赖性摄取作为T-DM1治疗后发生血小板减少症的潜在机制。在临床研究中观察到T-DM1诱导的血小板减少症为DLT。在循环血小板或骨髓中分化的巨核细胞(MKs)中未报告HER2表达，因此预期这些细胞中不存在靶点依赖性摄取。Uppal等人^[6]利用体外实验和一种新型的人骨髓造血干/祖细胞分化模型，不仅排除了ADC对成熟血小板的直接作用，同时也揭示了FcγRIIa介导的T-DM1内化和细胞毒性（细胞骨架破坏）在分化MKs（骨髓中）中是血小板生成减少的机制。使用FcγRII阻断抗体或使用显示FcγR结合降低的Fcγ突变体T-DM1（携带D265A和N297A突变的T-DM1-DANA）可显著抑制分化MKs中的T-DM1内化。阻断T-DM1与FcγRIIa受体的相互作用可显著降低T-DM1内化，但不能完全阻断MKs摄取或细胞毒性，表明其他机制（如非特异性内吞摄取）也可能导致血小板丢失。这得到了Zhao等人^[2]发表的报告的支持，该报告研究了AGS16C3F[靶向ENPP3（外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3）的ADC，通过MMAF与不可裂解连接子偶联]和T-DM1，使用与Uppal等人相似的体外MK细胞分化平台诱导血小板减少症^[6]，结果显示，AGS-16C3F与T-DM1相似，针对成熟血小板也无直接作用，并且在循环血小板或其前体巨核细胞上也未检测到ENPP3（靶抗原）表达。但与Uppaletal相反，Zhao等人^[2]认为ADC在MKs中的非靶点依赖性巨胞饮及其分化抑制在ADC诱导的血小板减少症中发挥作用。

除了FcγR介导和/或巨胞饮介导的ADC摄取进入骨髓中分化的MKs外，其他机制如外周破坏或循环血小板的清除/隔离增加也可能导致ADC诱导的血小板减少。人血小板存活（寿命）9-11天，然后通过不同机制清除，包括老化诱导的表面聚糖修饰（去唾液酸化），暴露潜在的半乳糖基团（被Ashwell-Morrell受体识别）以清除肝细胞和免疫介导（抗体或T细胞依赖性）机制。了解ADC治疗后血小板动力学的变化可能有助于区分由于生成减少与外周破坏或清除导致的血小板减少。血小板计数快速（急性）下降（<5-7天）,表明外周血中血小板破坏加速或远端损伤部位隔离，而不是骨髓生成减少。例如，在食蟹猴动物实验中证实了基于刺孢霉素的ADC可诱导血小板减少，但与FcγR介导或巨胞饮介导的MKs摄取无关^[7]。在该研究中，基于刺孢霉素的ADC针对肝窦内皮细胞(LSEC)的肝毒性与肝窦间隙中的血小板隔离相关，并导致血小板减少症。以肝窦阻塞综合征(SOS)（以前称为静脉闭塞性疾病[VOD]）为特征的肝毒性是接受基于刺孢霉素的ADC治疗的患者报告的严重并发症。尚不清楚LSEC摄取这些ADC导致肝血窦初始损伤的确切机制。肝毒性与靶向不同抗原（包括已知在肝细胞中表达的抗原，如CD33[吉妥珠单抗，GO]）以及在肝细胞中不表达的抗原，如CD22[伊珠单抗奥唑米星，IO]）的ADC相关，表明存在潜在的非靶点依赖性摄取机制。Guffroy等人^[7]的食蟹猴研究进一步支持了这一点，该研究使用含有与GO和IO相同的连接子-有效载荷的非结合（针对非哺乳动物蛋白的IgG1 mAb）ADC证明了与早期SOS一致的肝毒性^[7]。基于这些结果和报告的关键候选受体的表达模式，肝窦内皮细胞中FcγR和甘露糖受体介导的非靶点依赖性摄取机制被认为是潜在机制。不能排除血流中循环的未结合刺孢霉素的作用以及促进ADC摄取的其他潜在受体非依赖性内吞机制，因为内皮细胞也保留了相对较高水平的非特异性巨胞饮（液相内吞作用）。

3.2.2 影响IgG/ADC与FcγR结合的因素。

ADC中使用的IgG亚类和其他理化性质（如Fc区的氨基酸序列和糖基化特征）可能影响ADC的FcγR结合亲和力。每个IgG亚类与不同FcγR具有独特的结合特征。一个主要区别是IgG1和IgG3亚型均能有效地与FcγR相结合，而IgG2和IgG4与大多数FcγR的亲和力降低。如果存在FcγR介导的效应子功能有害，那么使用人IgG2或IgG4而不是常用的人IgG1可能是更好的选择。这也适用于ADC，其中使用具有IgG2或IgG4骨架的mAb可能会降低FcγR介导的内化，从而降低在正常细胞中的毒性。目前正在开发几种具有IgG2骨架的ADC（AGS-16C3F、ASG-15ME和AGS67E）。因此，当具有相似连接子-药物特征的其他基于IgG1的ADC可用时，比较这些ADC的临床安全性数据，可能有助于了解IgG2是否提供了克服或降低FcγR介导毒性的途径。

此外，包含CH2结构域N末端和人IgG三维免疫球蛋白折叠相邻链的几种氨基酸在FcγR结合中起关键作用。改造IgG的Fc部分以改变这些区域中的氨基酸可能会降低或增强FcγR介导的效应子功能。对于治疗性抗体，大多数Fc工程策略集中于增加与FcγR的结合亲和力，以改善效应子功能。而对于ADC，通过抗体工程降低或消除与FcγR的结合亲和力（Fc沉默）是克服FcγR介导的脱靶毒性的潜在方法。Fc沉默的常用方法包括在FcγR结合区域引入突变，如L234A/L235A（LALA突变体）、V234A/G237A和G236R/L328R。尽管对这些Fc工程方法进行了充分表征并检测以调节FcγR结合亲和力，但Fc工程IgG或ADC仍存在其他需要考虑的问题，例如PK特征相关不良反应、稳定性受损和ADA（抗药抗体）形成的免疫原性风险增加均为与该方法相关的潜在问题。

可能影响抗体与FcγR结合和抗体介导的效应子功能的另一个因素是与抗体CH2区天冬酰胺残基297(N297)上所有IgG亚类连接的糖部分（N-连接糖基化）。Fc聚糖由含有N-乙酰葡糖胺(GlcNac)的分支（双触角）七聚核心糖结构和具有不同数量分支和末端糖残基如唾液酸、半乳糖、岩藻糖和GlcNac的甘露糖组成（图3）。IgG中是否存在这些末端或分支糖残基可显著影响ADC-FcγR相互作用。糖基化是最复杂的翻译后修饰，已知IgG糖型的组成随表达宿主细胞系（即CHO或HEK或小鼠骨髓瘤细胞）和用于生产mAb的培养条件的变化很大。因此，采用选择性产生所需IgG糖型或糖工程化改变糖基化特征（去糖基化/去糖基化）的特定哺乳动物细胞可有利改变FcγR结合特征。去除N-聚糖（糖基化）的常用方法是突变Fc区（N297突变体），并显示降低IgG与FcγR的结合。已在啮齿类动物模型中评价了聚糖修饰的抗体，但尚无在人体中对其进行完整评价的报告。与Fc工程相似，IgG糖工程学的大多数可用信息是通过增加FcγR结合 亲和力来改善抗体介导的效应子功能。需要更好地了解旨在降低FcγR结合亲和力的糖基化修饰的影响以及这种修饰如何影响IgG稳定性和总体PK特征，以促进具有更优化的有效性和安全性特征的下一代ADC的开发。

3.3 新生儿Fc受体(FcRn)

FcRn也称为Brambell受体，是MHCi类糖蛋白的成员，与Fc结构域特异性结合，并通过保护IgG不被溶酶体降解从而将其再循环回到细胞外间隙，在IgG相对于其他血浆蛋白的特征性长半衰期（约21天）中发挥关键作用。与其他Fc受体不同，FcRn以严格的pH依赖性方式与配体相互作用，在弱酸性pH(<6.5)下具有高结合亲和力，但在生理中性pH(~7.4)条件下具有非常低的亲和力。这种pH依赖性被认为是FcRn延长IgG/ADC半衰期机制的关键。FcRn在许多正常成人组织/细胞类型中广泛表达（表3）。尤其是血管内皮细胞和骨髓源性造血细胞（抗原提呈细胞）在FcRn介导的补救治疗中起主要作用，从而在IgG/ADC的分解代谢和PK中起主要作用。在极化上皮细胞（例如肠上皮细胞、肾近端肾小管上皮细胞）中表达的FcRn也有助于IgG或免疫复合物的双向转胞作用。值得注意的是，虽然总体上FcRn表达模式相当，但人与其他临床前种属的IgG结合亲和力存在重大差异。虽然人FcRn仅与人IgG结合，但鼠FcRn高度混杂，与多个种属（包括人）的IgG结合亲和力比小鼠IgG高（约10倍）。有趣的是，人IgG与食蟹猴FcRn的结合亲和力也比与人FcRn的结合亲和力高~2倍。

3.3.1 FcRn结合和在ADC毒性中的潜在作用

通过FcRn表达细胞内化的ADC，主要通过非特异性液相内吞作用（大胞饮作用或微胞饮作用），在酸性早期内体中与FcRn结合，然后将FcRn-ADC复合物分选至再循环内体中，使其远离溶酶体降解，并再循环回细胞表面，在中性pH下释放ADC至细胞外间隙或体循环中。在每个内吞循环中，只有未与FcRn结合的ADC被转运到溶酶体进行分解代谢和有效载荷的释放（图4）。从安全性角度来看，FcRn结合对于减少ADC蓄积和分解代谢以释放正常细胞中的细胞毒性有效载荷也很重要。因此，改变ADC的FcRn结合可能是克服具有显著FcRn表达的正常细胞中不良毒性/不良事件的有用方法。表3列出了研究FcRn介导的转运在ADC蓄积和对正常细胞毒性中作用的不同工具/模型。

图4. FcRn在ADC循环中的作用

表3. FcRn在不同正常细胞/组织中的表达

Hamblett等人^[8]研究了FcRn结合调控对含抗CD70美登素(DM1)的ADC（含不可裂解连接子）有效性和耐受性的影响。作者比较了ADC与野生型人IgG1和FcRn结合减弱的突变体(H435A)。H435突变为丙氨酸(A)仅在pH=6.0时减弱IgG与FcRn的结合，在生理pH=7时对FcRn结合无任何影响。本研究结果表明，FcRn结合的缺失影响SCID小鼠中ADC的有效性（降低）和耐受性（毒性增加，血小板减少症更严重）。与野生型相比，其疗效降低与H435A突变型ADC的全身清除率快速、暴露量(AUC)降低（约3倍）和半衰期缩短相关。未研究FcRn结合丧失导致血小板减少症增加的具体机制，但考虑到先前报告的机制，即分化巨核细胞(MKs)是DM1类ADC的主要靶标^[6]，研究表明，MKs表达FcRn，能够回收野生型ADC，以防止溶酶体降解和有效载荷释放。因此，实验ADC中FcRn结合的缺失可能导致MKs再循环减少和溶酶体降解转运增加以及细胞毒性有效载荷(DM1)释放，从而导致血小板严重下降。令人惊讶的是，在本研究中，作者未报告H435A突变对基于DM1的ADC的其他潜在靶器官（例如肝脏）的任何影响。

基于Hamblett等人使用FcRn突变工程化ADC的实验结果和FcRn在正常细胞中的已知功能，调节ADC的IgG框架以增加FcRn结合（特别是在酸性pH下）似乎是降低FcRn表达正常细胞中非靶点依赖性毒性的可行方法。同时在靶细胞中保留所需的治疗效果。IgG的CH2-CH3结构域内跨越FcRn结合区域（H410、H435和L253残基）的Fc工程（Fc突变体）增加了FcRn结合亲和力，并且已经在延长IgG治疗药物的血清半衰期方面相对成功地探索了减少所需的给药频率和/或增加疗效。尽管此类工程IgG在临床前研究中显示半衰期延长和疗效增加，但尚未进行临床检测。近期研究表明，Fab区（远端可变区片段，Fv）中的IgG电荷分布也参与FcRn相互作用)，这为优化FcRn亲和力提供了一种潜在的非Fc修饰方法。值得注意的是，肿瘤细胞（实体瘤样本、细胞系和异种移植模型）也表达功能性FcRn，可调节IgG肿瘤分布、代谢和疗效。因此，需要进一步研究FcRn在靶肿瘤细胞中的表达水平及其在ADC再循环中的作用，以明确了解FcRn结合亲和力增加的ADC如何影响在靶细胞中的总体疗效。

3.4 C型凝集素受体(CLR)

有学者提出，IgG抗体上的N-连接Fc糖基化位点或ADC的抗体成分可以作为CLR的识别/结合配体(图3)，为其在正常细胞中的内化/摄取提供了非靶点依赖性途径（图1）。因此，了解CLR生物学和正常细胞/组织中的表达模式可能为常见的ADC脱靶毒性机制提供一些见解。CLR由一个大而多样，但高度保守的内吞受体家族组成。I型CLR具有钙依赖性，具有多个（6-8个）碳水化合物识别结构域(CRD)，还可能包含富含半胱氨酸和纤连蛋白的结构域。成员包括巨噬细胞甘露糖受体(MR、MRC1、CD206)、Endo180（CD280、MRC2、uPAR相关蛋白、uPARAP）、DEC-205、PLA2R和DCL-1。II型CLR包含单个CRD，可以是钙依赖性的，如Dectin2、Mincle、CLECSF8、DCIR、DCAR、BDCA-2、DC-SIGN、MGL，或钙非依赖性的，如Dectin1、CLEC5A、DNGR-1(CLEC9A)。

CLR可以是膜结合型（主要）或可溶性/分泌型，通常主要见于髓系细胞，包括组织固有巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和抗原呈递细胞，在这些细胞中对其研究最为广泛。越来越多的证据也表明其在多种正常上皮细胞和内皮细胞中的功能表达，包括真皮微血管内皮细胞(DMEC)、肝窦内皮细胞(LSEC)、血管周小胶质细胞、肾小球系膜细胞和角膜上皮细胞。值得注意的是，尽管CLR在各种正常组织中组成性表达，但已证明某些病理生理事件如炎症和感染（真菌、微生物）可显著调节这些受体的表达。一些正常组织（包括常报告的ADC靶器官[肝脏、皮肤和角膜]）中CLR的重要内吞功能和组成性表达表明，其在介导这些组织中的非靶点依赖性ADC内化和毒性方面具有潜在作用。

3.4.1 与CLR结合相关的ADC毒性。

尽管没有确凿证据证明CLR在ADC脱靶毒性中的直接作用，但已提出甘露糖受体(MR)介导的摄取是ADC肝毒性的潜在机制。已报告几种ADC的肝毒性与靶抗原表达无关，这些毒性始终与肝窦内皮细胞(LSEC)的初始损伤有关，其中MR表达可能发挥作用。LSEC是高度特化的内皮细胞，具有已知的清道夫功能，通过几种高亲和力清道夫受体（包括MR）内吞和清除可溶性大分子组织废物。与其他肝细胞（如枯否细胞和肝细胞）相比，LSEC中溶酶体酶活性水平显著升高，也可能进一步导致其对内吞配体（包括ADC）的高容量降解和向周围隔室释放降解物质/细胞毒性有效载荷。有趣的是，LSEC依赖于MR介导的溶酶体酶（糖蛋白）摄取，以维持其高降解能力。在早期内体中释放配体后，MR配体复合物的快速内化和MR快速再循环回细胞表面，可能进一步导致MR表达细胞的高持续内吞能力。MR介导的摄取也是LSEC内源性和治疗性糖蛋白及免疫球蛋白清除的重要机制。例如，甘露糖基化抗体-酶融合蛋白的清除主要通过LSEC中的内吞MR，表明MR在生物治疗化合物的清除中具有重要作用。因此，基于已知的MR介导的LSEC清道夫功能和报告的ADC肝毒性初始损伤位置，MR介导的摄取可能导致脱靶肝毒性。此外，由于存在被微管（肌动蛋白）丝包围的大窗孔(~50-150nm)、无隔膜和无基底膜，LSEC是体内渗透性最强的内皮细胞类型。因此，大分子（包括ADC）通过膜孔进入LSEC的清道夫受体非依赖性扩散也可能导致肝毒性。因此，需要进行更多体内研究实验，以明确确定导致ADC肝毒性的MR依赖性或非依赖性摄取机制。

值得注意的是，Kupffer细胞也表达MR，并在ADC的非特异性摄取和加工中发挥重要作用。因此，不能排除MR介导的枯否细胞摄取ADC和向周围细胞释放细胞毒性有效载荷导致肝毒性。此外，某些CLR和其他内吞清道夫受体组成性表达于其他几种正常细胞类型的表面，包括角膜上皮细胞，可能导致使用几种ADC时观察到的非靶点依赖性角膜（眼部）毒性，但未显示致病原因。

3.4.2 影响IgG/ADC与CLR结合的因素

IgG（和潜在ADC）的糖基化特征是MR结合亲和力的关键决定因素。研究表明，IgG糖基化模式的改变可影响其在巨噬细胞和树突状细胞中MR介导的摄取程度。MR识别并结合IgG/ADC Fc区CH2结构域内天冬酰胺(Asn297)氨基酸上的N-糖基化残基(图3)，其结合亲和力由Fc聚糖上发现的末端糖残基的性质决定。末端甘露糖和N-乙酰葡糖胺残基的结合亲和力最高，但半乳糖残基的结合亲和力最低。因此，MR与缺乏末端半乳糖（无半乳糖化，G0FIgG），并暴露高亲和力糖残基的IgG/ADC的结合亲和力较高。因此，了解和调节IgG的糖基化特征（通过修饰表达宿主系统或通过糖工程化）可能会降低正常细胞中ADC的MR结合亲和力和脱靶毒性。同样重要的是，除IgG框架外，ADC有效载荷上任何碳水化合物基团的存在也可能有助于甘露糖受体介导的ADC摄取。使用具有改良N-糖基化特征的ADC、CLR阻断剂（封闭抗体或药理学抑制剂，如甘露聚糖）进行的体外和体内探索性研究，或在特定基因敲除模型中进行的检测，可能有助于证实CLR在ADC脱靶毒性中的潜在作用。功能性封闭抗体的可用性有限，特异性配体或药理学抑制剂以及同一家族中已知和未知的其他受体的潜在补偿/冗余可能使所有CLR作为非靶点介导的ADC摄取介质的研究变得复杂。

目前，脱靶剂量限制性毒性(DLT)仍然是ADC治疗恶性肿瘤的重大挑战，这些毒性主要包括针对不同器官/组织的影响，如骨髓/血液学、肝脏、眼睛、周围神经、肾脏和浆膜积液（血管渗漏综合征）。包括受体依赖性和受体非依赖性机制均可能导致ADC的脱靶毒性。这些机制可能因关键候选受体的表达和功能特化（例如，非特异性内吞率）而存在显著差异，具体取决于一种细胞/组织类型。尽管常见的DLT（包括血小板减少症[FcγRIIa介导或巨胞饮介导]、眼毒性[巨胞饮介导]、中性粒细胞减少症[细胞外蛋白酶介导]、肝损伤[甘露糖受体介导]和周围神经病变[循环中的膜渗透性游离有效载荷]）与ADC/有效载荷摄取的潜在机制相关，但这些相关性并没有得到强有力的实验数据的一致支持，或者相关研究报告之间存在不一致的结论。可能不止一种非靶点依赖性ADC摄取机制，并且ADC和游离有效载荷摄取的组合也可能导致特异性DLT。此外，尚不清楚导致累及多个器官/组织的其他迟发型临床毒性的摄取机制，如基于PBD和duocarmycin的ADC引起的毛细血管渗漏综合征或浆膜积液（胸膜和心包）以及外周水肿。这些多器官毒性可能是由于器官特异性血管内皮细胞摄取ADC或游离有效载荷所致，也可能是继发于身体其他部位正常组织/器官的毒性。

ADC技术更新迭代，多数学者认为通过不同的方法可解决相关毒性，包括优化IgG框架、连接子化学和DAR，从而减少正常细胞/组织的非特异性摄取。其他潜在方法包括评估IgG的替代模式/平台和技术，如Fc工程、掩蔽肽技术（例如，前体）、单链可变片段(scFvs)或双可变结构域(DVD)，这可能为进一步改善ADC的治疗指数提供新的机会。此外，改变ADC的理化性质也是有利改变ADC PK/分布从而改善其安全性特征的有用方法。具体来说，ADC的整体表面电荷可能会影响多种潜在非靶点依赖性摄取机制，因此，可以通过抗体工程或化学修饰进行电荷修饰以减少ADC摄取进入正常细胞，尽管该方法目前尚不完全清楚，但这是另一种令人鼓舞的考虑策略。部分ADC毒性也可能是由ADC的优化峰值(Cmax)依赖性组织分布引起。因此，可以采用剂量调整/分割以优化峰值(Cmax)与持续全身(AUC)暴露量，通过延长给药期以减少脱靶毒性，同时保持疗效。该研究途径可能还会带来有益的成果并提高ADC的选择性。

总体而言，采用ADC选择性递送有效载荷至表达靶抗原的肿瘤细胞比最初预期要复杂得多。简单选择在肿瘤中高表达而在正常组织中很少/没有表达的靶抗原，并没有被证明足以将ADC有效载荷选择性递送到肿瘤细胞，同时最大限度地减少对正常细胞的毒性。ADC通过非靶点依赖性（非特异性）途径进入正常细胞的多种方式，可能因细胞类型而异，并取决于ADC本身的个体特征。迄今为止，尚未确定影响ADC非特异性摄取的所有参数，未来仍值得进一步探索。

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审批编号：CN-116520   过期日期：2024-6-13