当局部晚期肺癌病灶无法手术切除，那放化疗+巩固免疫治疗将是标准方案，只是当中约两成患者通过单纯放化疗就能达到治愈，如何把他们找出来？答案终于揭晓！

北京时间10月9日深夜，国际医学顶刊杂志《癌症细胞》（CancerCell，IF：50.3）发表一项重磅研究成果，国际著名肿瘤学专家、广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授带领团队，揭示了血液分子残留病灶（MRD）检测在局部晚期肺癌患者放化疗中的变化特征及应用价值，准确有效找出放疗早期MRD清零者，证实在放化疗结束后一直保持MRD阴性，2年不复发概率高达88.4%！

这一成果若在临床推广应用，将让持续MRD阴性患者或许无须长期免疫治疗，有机会避免过度治疗而产生的费用与副作用。

直面困扰：放化疗治愈者“混”在人群里

非小细胞肺癌占肺癌85%，根据我国2018年版的《原发性肺癌诊疗规范》数据显示，肺癌患者在诊断时30%-35%是局部晚期，他们面临的第一个选择题是“切，还是不切？”，而事实上，相比手术，根治性放化疗是局部晚期肺癌的主要治疗手段。

近年研究的进展是，对比单纯放化疗，放化疗联合巩固免疫治疗将不可切除局部晚期非小细胞肺癌患者的5年无进展生存提高了14%，减少近50%的肿瘤复发风险，成为新的标准治疗模式。

可是，新的治疗模式也带来新的问题：医学研究证实，19%患者经放化疗已达到治愈，继续进行免疫治疗并不能带来生存获益，反而增加了患者的用药不良反应和经济负担。

本次发表成果第一作者、广东省人民医院放疗科主任医师潘燚介绍，现有的CT、PET-CT等影像学检查无法找到放化疗治愈的患者，即肿瘤客观缓解率（ORR）并不等于长生存，“治愈者‘混’在人群里，这成为临床治疗一大困扰”，她说，急需解决精准筛选患者的难题。

研究成果：持续MRD阴性，近九成两年不复发

其实自2019年起，广东省肺癌研究所就在吴一龙教授带领下，重点攻关精准筛选患者，设计早中期手术、局晚期放化疗、晚期系统治疗的肺癌MRD“三部曲”研究，建立起ctDNA-MRD检测技术。

MRD（molecularresidualdisease）即分子残留病灶，通过外周血进行高深度基因检测时发现其中癌来源的突变分子信号。这也可以理解为对肿瘤释放到血液的非常微小DNA片断的“极限寻找”。

2022年5月，该肺癌MRD研究“三部曲”的第一项重磅成果发表于医学顶刊《癌症发现》，提出了早中期术后动态外周血ctDNA-MRD检测“阴性≈治愈”，首次定义了肺癌术后潜在治愈人群。

这次是肺癌MRD研究第二项重磅成果发表，再次成为文章第一作者的省肺癌研究所张嘉涛医生介绍，MRD检测“再发威”，以最快速度找到化放疗后无肿瘤残留患者，“科学研究就是回答问题”，他说，如今找到答案，解决难题，很是开心。

张嘉涛介绍，研究共入组139名不可手术局部晚期非小细胞肺癌患者，分别在基线、放疗前、放疗中、放疗后以及免疫治疗每3-6个月这些关键节点抽血10-20毫升，最终共收集761个血液样本进行MRD检测。

研究发现，早期MRD清零者，就是放疗中期和后期阴性者，接受与不接受免疫巩固治疗的预后相当。截至目前，研究共90人发生了肿瘤复发，仅2人肿瘤复发时MRD检测阴性，其余88人都能在复发前提前4个月（中位数）检测到MRD阳性，即使是脑转移患者，MRD检测的灵敏度高达97.8%！

另一个重要成果在于挑出了潜在治愈人群。研究证实，局部晚期患者在放化疗结束后一直保持MRD阴性的患者，仅2个人肿瘤复发，2年的无进展生存率高达88.4%。

重大意义：三项重要创新

“医学科研意义最大的就是治愈病人，同时把病人生活质量提高，并减少医疗负担。”吴一龙教授认为，本次研究数项重要创新，正是这一意义的体现。

创新一，全球首个研究旨在找到20%化放疗已治愈人群。

在国际众多研究发现，非小细胞肺癌局部晚期病人在接受化放疗后，约20%可达到治愈，但这仅是“回顾证实”，并非“前瞻性发现”。吴一龙教授团队的研究则是在放疗的过程就发现MRD清零者，并有约20%的人持续MRD清零，成为潜在治愈者。

“以前只能靠回顾数据‘算命’，告诉患者‘化放疗后你有20%的机会没事了’，而现在，我们能明确到每一位患者化放疗后治愈了，不用做免疫治疗；还是你疗效没那么好，需要免疫巩固。”吴一龙教授解释，研究是全球首个早期找到20%化放疗治愈人群，从而指引后续治疗方案。

创新二，首次提出“放疗早期MRD清零”概念。

在这项研究中，吴一龙教授团队创新地首次提出“放疗早期MRD清零”的概念，并证实了早期清零者预后更佳，可能不需要接受长期的巩固免疫治疗，这是一个局部晚期肺癌MRD临床应用的重要突破，目前广东省肺癌研究所正开展一项真实世界研究进一步验证这一结果，可以使一部分患者免去过度治疗。

广东省人民医院肿瘤医院院长、省肺癌研究所副所长周清教授指出，目前，作为标准治疗，局部晚期不可手术患者在放化疗后，并不接受检测，继续进行为期一年的巩固免疫治疗，哪怕在现医疗保障制度，医疗负担也可高达十几万元/人；患者还要面对可能出现的免疫治疗相关副作用，甚至是免疫治疗相关间质性肺炎、心肌炎等严重后果。

“提前发现放疗早期MRD清零，也就是潜在治愈者，可避免不必要的过度治疗。”周清教授提醒，团队发现肿瘤细胞在过度打击下，有更快基因改变、更快耐药的可能，去年、今年的研究都证实了MRD持续阴性即为潜在治愈人群的重要事实，无疑为精准治疗肺癌提供重要新突破。

创新三，首次提出血液来源基因检测是局部晚期肺癌MRD检测的必要补充。

广东省肺癌研究所所长、省医肿瘤医院副院长钟文昭介绍，以往的MRD检测都是需要匹配组织的基因检测信息，尤其是针对术后患者，组织的基因突变信息加入可提高检测灵敏度。但对于局部晚期肺癌而言，穿刺活检拿到足够的组织进行基因检测并非易事。团队对患者治疗前抽血做基线血基因检测，其血液来源的基因突变（blood-informed）可作为组织检测很好的补充，并证实相比组织突变信息，基线血的检测能显著提高整个检测的灵敏度，首次提出blood-informed突变是局部晚期MRD检测的必要补充。

答问

提前发现残留可实现提前干预

问：一直未发现分子残留病灶，是否可以停止放疗、免疫治疗？

吴一龙教授：我们提出了动态外周血ctDNA-MRD检测“阴性≈治愈”的概念，本次研究中约20%持续MRD清零者，理论上可以在完成放疗后停止免疫治疗。不过在指南未改写前，一般患者还是主张按指南继续免疫治疗。此外，能提前中位数4个月发现MRD阳性，也就是有复发风险，可在肿瘤负荷非常小时提前进行干预，避免肿瘤转移弥漫时的治疗困难。

MRD检测降费达4/5

问：MRD检测费用如何？

周清教授：局部晚期非小细胞肺癌患者目前应用MRD检测规律是基线、放疗前、放疗中（6～7周疗程2/3时）、放疗后以及免疫治疗每3-6个月这些关键节点做1次MRD检测，检测费用以往曾高达2万元/次，现在已经降至4000多元/次，也就是说，在科技进步与应用推广下，MRD这种定制化、高深度基因检测已经与CT+MRI的费用相当了。