来源：药智网公众号
RAS是一种重要的致癌基因，此前一直被认为是“不可成药”靶点，直到全球首款获批的KRAS抑制剂上市，打破这一僵局。
然而，Sotorasib近期受到了FDA ODAC对其疗效的质疑：ODAC认为主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释；此外，全球第二款上市的KRAS G12C抑制剂Adagrasib也在欧盟上市时遇到阻碍，上市申请被EMA建议拒绝。
尽管FDA和EMA暂时没有作出下一步动作，但对于KRAS抑制剂来说，其面临的严峻“大考”，随着时间的推移变得日渐扑朔迷离。
01
KRAS抑制剂的「生死劫」
RAS突变是许多癌症的遗传驱动因素，包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系统癌症。虽然这些肿瘤类型是由RAS突变驱动的，但亚型，密码子和RAS突变的频率因组织类型而异。
大约32%的LUAD，86%的PDAC和41%的CRC由KRAS突变驱动，KRAS突变主要发生在这些肿瘤类型的密码子12处。相比之下，29%的黑色素瘤是由NRAS突变驱动的，与KRAS不同，这些突变发生在密码子61处（图1）。
图1 KRAS突变与疾病关系
图片来源：参考文献1
此前，由于KRAS蛋白的无特征、近乎球形的结构以及KRAS与GTP、或GDP的结合非常强等原因，导致KRAS一直被认为“不可成药”靶点。直到首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib的上市打破了这个僵局。
目前，全球仅有的两款靶向KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib获批上市，然而上市后的表现不尽人意。
近日，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）针对Sotorasib的III期验证临床CodeBreak 200进行一场论证会议，最终以2票赞同，10票反对，认为主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释。
Adagrasib是全球第二款获批上市的KRASG12C药物，于2022年12月12日被FDA批准上市。今年7月，该款药物在进军欧盟时，其上市申请被EMA建议拒绝。
随着Sotorasib受到了FDA ODAC对其疗效的质疑，及Adagrasib在欧盟上市受阻，给其余在研KRAS抑制剂的未来，增添一丝不确定性。
02
KRAS抑制剂在研分析
虽然药物进展一波三折，但KRAS抑制剂赛道依旧热火朝天，且目前上市的两款药物仅靶向KRAS G12C失活状态，仍需要新的KRAS抑制剂来满足巨大的临床需求。
国内外药企纷纷布局KRAS G12C抑制剂，如安进、诺华、罗氏、Mirati、信达生物、加科思、益方生物和贝达药业等（图2）。
图2 部分进入临床的KRAS抑制剂
数据来源：公开数据整理
1.Divarasib（GDC-6036）
Divarasib是由罗氏研发的一款新型KRAS G12C抑制剂，针对KRAS G12C突变NSCLC适应症已开发至2/3期临床阶段。同时也在探索其他瘤种，如结直肠癌等。经过体外实验证实，Divarasib的疗效和选择性均优于Sotorasib和Adagrasib。
近期，Adrian等人在新英格兰医学杂志上报道了Divarasib在KRAS G12C突变肿瘤中的1期临床结果（NCT04449874)：在NSCLC患者中，ORR为53.4%，中位无进展生存期为13.1个月。在结直肠癌患者中，ORR为29.1%，中位无进展生存期为5.6个月。在其他实体瘤中，36%的最佳反应为部分缓解。
2.IBI-351
IBI-351是由劲方医药研发的一款高效口服共价、高选择性的KRAS G12C抑制剂，信达生物于2021年9月与劲方医药宣布就IBI-351达成全球独家授权协议。
IBI-351于2023年5月15日被CDE纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，成为国内首个纳入突破性治疗药物、治疗晚期结直肠癌的KRAS G12C抑制剂。
在今年的AACR会议上，公布了IBI-351的一项1期剂量递增结果：
截至2022年12月15日，在所有剂量水平的67个可评估反应的NSCLC患者中，ORR为58.2%，确认的ORR为44.8%；疾病控制率为92.5%。在600mg BID剂量水平（RP2D）下，ORR为63.3%，确认ORR为50.0%，DCR为96.7%。
今年的ASCO会议上，公布了IBI-351单药治疗携带KRASG12C突变的转移性结直肠癌的有效性和安全性的两项1期研究初步结果(NCT05005234,NCT05497336)。
研究结果显示：截至2022年12月15日，所有剂量水平的疗效可评估患者的ORR为47.5%，DCR为85.0%。未达到中位缓解持续时间（DOR）。对于32例600mg BID的疗效评估患者，ORR和DCR分别为43.8%（14/32）和87.5%。
3.MRTX-1133
KRAS G12D也是一种非常常见的突变，胰腺癌90%是KRAS基因突变，大部分的KRAS基因突变是G12D位点（占比40%）。
相较于KRAS G12C抑制剂的火热研发赛道，KRAS G12D抑制剂的研发较为冷清，其中Mirati的MRTX-1133是目前进展最快的KRAS G12D抑制剂，于今年1月份被FDA批准进入临床1/2期。
KRAS G12C抑制剂大部分都是共价抑制剂，需要与12位半胱氨酸共价结合，G12D抑制剂不需要此共价作用，所以MRTX-1133是一款非共价KRAS G12D抑制剂。
MRTX1133结合KRAS G12D的非活性和活性状态，并通过SPR证明KRAS G12D与WT KRAS的选择性是>500倍，临床前研究中，MRTX1133给药对于KRAS G12D突变的胰腺癌模型以及肺癌和结肠癌症模型，有显著的抗肿瘤作用。
MRTX1133在两年前就已经报道，但由于口服生物利用度极低，一直未能申报IND，最后通过制剂手段实现了口服给药，但AUC也仅仅提高了10倍左右，生物利用度仍然很低，存在很大的优化空间。
4.HRS-4642
HRS-4642是由恒瑞自主研发的一款靶向KRAS G12D突变创新药物，于去年8月被NMPA批准临床，成为国内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂。
今年10月20-24日即将召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队将首次报道HRS-4642注射液在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学的1期临床数据。
5.RMC-6236
RMC-6236是由Revolution Medicines研发的一种首创的、口服生物可利用的、针对多种RAS突变和野生型RAS的pan-RAS选择性三复合物抑制剂，它与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A（CypA）结合，产生抑制性二元复合物，该复合物结合活性GTP结合的RAS形成三复合物，并通过破坏与效应物（如RAF激酶）的相互作用来抑制RAS信号传导。
RMC-6236是首个进入临床的pan-KRAS抑制剂，目前正在临床1/1b期评价。除此之外，Revolution Medicines还开展了一系列KRAS抑制剂研究，包括KRAS G12C抑制剂RMC-6291和KRAS G13C抑制剂RMC-8839等。
6.YL-17231
YL-17231是由璎黎药业研发的pan-KRAS抑制剂，于今年7月份先后在美国和中国获批临床，是首个国产进入临床的pan-KRAS抑制剂。
除此之外，璎黎药业还有一款靶向KRAS G12C的抑制剂YL-15293处于临床2期。
03
小结
随着全球医药研发的不断深入，KRAS已经从“不可成药”靶点变成可成药靶点，相信近期KRAS抑制剂遇到的困难只是暂时的，期待全球药企的突破性进展。
参考文献：
1.Amanda R.Moore,Scott C.Rosenberg,Frank McCormick2 and Shiva Malek,RAS-targeted therapies:is the undruggable drugged?Nat Rev Drug Discov.2020 Aug;19(8):533-552.
2.https://www.fda.gov/media/172696/download
3.Adrian Sacher,M.D.et.al,Single-Agent Divarasib(GDC-6036)in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation,N Engl J Med 2023;389:710-21.
4.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT030/725402/Abstract-CT030-Phase-I-study-of-IBI351-GFH925
5.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3586
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