Via：pixabay

以下为朗读小姐姐全文音频

作者 | Sylvia R. Karasu

翻译 | Caroline

改写 | 棉花熊

审校 | 酷炫脑主创

朗读 | 鸽仔

美工 | 老雕虫

编辑 | 加薪

1.阿尔茨海默病是一种进行性的神经退行性疾病，影响了全世界2400多万人的记忆、认知、个性和行为。

2.患有2型糖尿病的人罹患阿尔茨海默病的风险更高，这有时被称为3型糖尿病。3.到目前为止，还没有有效针对阿尔茨海默病的治疗方法，但研究人员正在重新利用二甲双胍等药物，希望能阻止这一不可避免的过程。

"对一个爱的人来说，缺席难道不是最确定的......最持久的、最不可摧毁的......存在吗"？

---普鲁斯特，《快乐与日子》

在艾米·布鲁姆描述她的建筑师丈夫的认知能力下降时，普鲁斯特的这句话最能她的引起共鸣。她在《爱与失落的回忆录》（2022年）一书中对她的建筑师丈夫认知能力下降的描述令人感动。布鲁姆写道："有时现在和布莱恩在一起，我比一个人还难受，因为我从他的世界中消失了"。这本书凄美地记录了她的丈夫在被诊断出患有阿尔茨海默病（AD）后选择自杀的后续决定。

阿尔茨海默病是一种 "依赖年龄的进行性神经退行性疾病"，是导致痴呆的最常见原因。它影响了全世界2400万人，其中三分之二的病例是女性，其特点是记忆力、认知力下降，以及行为和性格的改变。

研究人员对一个多世纪前首次发现的阿尔茨海默病进行了多年的研究。我们知道它的病理，即出现β-淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结，以及受影响的人死后大脑中的神经炎症和萎缩。我们甚至知道，这些变化会在可测量的认知障碍发生前几十年就已经出现。但并不是所有的研究者都同意这些过程具有因果关系还是仅仅是相关的。

图源互联网

布鲁姆说：“似乎没有人知道他们应该怎么做。”从字面上看，没有任何治疗方法.世界上最先进的阿尔茨海默病研究说，吃很多蓝莓，获得很多睡眠。

布鲁姆是正确的：迄今为止，"没有精确和有效的治疗策略"来扭转这种疾病。这并不是因为缺乏尝试。

一些研究人员，如纽约长老会医院（威尔康奈尔医学院）的神经学家和阿尔茨海默病预防诊所主任理查德·艾萨克森，认为全面的评估和非常早期的干预，包括饮食和生活方式的改变，可能是干扰阿尔茨海默病不可避免地进展的关键。

虽然这些变化对一些人来说可能是有希望的，但到目前为止，还没有任何药物被证明具有临床疗效。不过，在寻找过程中，研究人员已经将目光转向重新利用市场上已有的药物。

二甲双胍是世界上最常见的处方药之一。作为2型糖尿病的一线治疗药物，它已经在衰老研究中显示出潜力，特别是对阿尔茨海默病。不幸的是，研究有时会导致相互矛盾的结果。

图源互联网

例如，在一项关于啮齿动物的前临床研究中，二甲双胍并没有像以前的研究那样带来任何延长寿命的好处或降低胰岛素或葡萄糖的含量，这使得Allison及其同事推测他们对大鼠品系的选择可能导致了他们令人失望的结果。

此外，尽管有大量关于二甲双胍作用于许多不同健康结果的文献，但Ioannidis等人对超过425个不同的荟萃分析（包括随机对照试验（RCTs）和观察性报告）的 "总括 "回顾发现，大多数研究 "质量低或极差"，甚至 "基本不可靠"。这些调查人员发现研究之间存在相当大的异质性，大多数RCTs甚至没有提供随访时间或使用的二甲双胍剂量的信息。潜在的利益冲突也常常没有被明确指出。

不过，为什么研究人员会在阿尔茨海默病的研究中考虑使用二甲双胍？

答案是，有 "令人信服的证据 "表明阿尔茨海默病 可以被认为是 一种代谢性疾病，在一些研究中，80%的患有阿尔茨海默病的受试者有胰岛素抵抗或2型糖尿病，那些2型糖尿病患者有更高的阿尔茨海默病发病风险。

甚至还有人认为这不仅仅是一种代谢性疾病，而是3型糖尿病。关于阿尔茨海默病和2型糖尿病之间的联系 "没有明确的结论"，但它们 "相似的发病机制 "引发了许多研究，研究二甲双胍等药物对阿尔茨海默病的影响。

用二甲双胍瞄准衰老（TAME: Targeting Aging with MEtformin）正是这样一项双盲安慰剂对照的研究，目前这项研究正在招募数千名受试者。它的任务是创建一个 "范式"，用于评估延缓衰老疾病的药理学方法，包括阿尔茨海默病，并增加 "健康跨度"，即"相对无疾病 "的生活年限。二甲双胍是首选药物，因为它有很好的安全记录和 "新出现的证据"，它可能可以 "保护认知功能"。

有一些证据表明，二甲双胍可能降低2型糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险。此外，二甲双胍在阿尔茨海默病患者中展现出的抗炎和抗氧化特性，以及其他机制，表明了在这些患者中使用它的一个建设性理由。

并非所有的研究都同意这一观点，通常是因为研究人群、剂量和接触二甲双胍的时间长短不同，以及受试者的APOE4（一种发展为阿尔茨海默病的潜在遗传标记）、携带状态不同。

例如，一项包括服用二甲双胍的糖尿病患者和非糖尿病患者的系统回顾与荟萃分析（4项对照试验和24项观察性研究），不能证实其对改善认知或预防阿尔茨海默病的有益作用，尽管研究人员承认他们的发现 "不是结论性的"。

一些研究也表明，二甲双胍对认知正常的人可能有好处，特别是如果他们没有APOE4的遗传标记。但一旦出现阿尔茨海默病的认知障碍，二甲双胍可能不再有保护作用。

总的来说，用二甲双胍治疗阿尔茨海默氏病仍然是相当有争议的，而且相互矛盾。因此，许多研究人员敦促谨慎行事，并建议采取 "个性化的精确方法"，因为目前对二甲双胍在治疗阿尔茨海默病方面的作用没有达成共识。

不过，在这种情况下，临床医生似乎同意我们都应该继续吃我们的蓝莓。

Via：Marianna Kulukundis

参考文献（点击滑动查看）

1.Austad SN et al. Targeting whole body metabolism and mitochondrial bioenergetics in the drug development for Alzheimer’s disease. Acta Pharmaceutica Sinica B 2022. 12(2): 511-531.

2.Barzili N et al. Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism 2016. 23(6): 1060-1065.

3.Bloom A. In Love: A Memoir of Love and Loss. New York: Random House, 2022.

4.Boccardi V; Murasecco I; Mecocci P. Diabetes drugs in the fight against Alzheimer’s disease. Ageing Research Reviews 2019. 54: 100936. (8 pages).

5.Cipriani G et al. Alzheimer and his disease: a brief history. Neurological Sciences 2011. 32: 275-279.

6.Crutch SJ; Isaacs R; Rossor MN. Some workmen can blame their tools: artistic change in an individual with Alzheimer’s disease. The Lancet 2001; 357: 2129-33.

7.Kandimalla R; Thirumala V; Reddy PH. Is Alzheimer’s disease a type 3 diabetes? A critical appraisal. Biochimica Biophysica Acta 2017. 1863(5): 1078-1089.

8.Khezri MR et al. Metformin in Alzheimer’s disease: an overview of potential mechanisms. Biochemical Pharmacology 2022. 197: 114945 (11 pages).

9.Kulkarni AS; Gubbi S; Barzilai N. Benefits of metformin in attenuating the hallmarks of aging. Cell Metabolism 2020. 32(1): 15-30.

10.Kulkarni AS et al. Geroscience-guided repurposing of FDA-approved drugs to target aging: a proposed process and prioritization. Aging Cell 2022. 21:e13596 (23 pages).

11.Li X et al. Metformin and health outcomes: an umbrella review of systemic reviews with meta-analyses. European Journal of Clinical Investigation 2021. 51: e13536 (13 pages).

12.Liao W et al. Deciphering the roles of metformin in Alzheimer’s Disease: a snapshot. Frontiers in Pharmacology 2022. 12: 728315 (10 pages).

13.Malazy OT et al. The effect of metformin on cognitive function: a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology 2022. 00(0)1-14.

14.Meng L et al. Type 2 diabetes mellitus drugs for Alzheimer’s disease: current evidence and therapeutic opportunities. Trends in Molecular Medicine 2020. 26(6): 597-614.

15.Newman JC et al. Strategies and challenges in clinical trials targeting human aging. Journals of Gerontology: Biological Sciences 2016. 71(11): 1424-1434.

16.Ning P et al. Exploring the dual character of metformin in Alzheimer’s disease. Neuropharmacology 2022. 207: 108966 (14 pages).

17.Proust M. “A Young Girl’s Confession,” In: Pleasures and Days: The Complete Short Stories of Marcel Proust (1896). Translated by Joachim Neugroschel. New York: Cooper Square Press edition, 2001, pp. 88-99 (89).

18.Sanati M et al. Mechanistic insight into the role of metformin in Alzheimer’s disease. Life Sciences 2022: 291: 120299 (12 pages).

19.Smith DL Jr. et al. Metformin supplementation and life span in Fischer-344 rats. Journal of Gerontology: Biological Sciences 2010. 65A(5): 468-474.

20.Soukas AA; Hao H; Wu L. Metformin as anti-aging therapy: is it for everyone? Trends in Endocrinology and Metabolism 2019. 30(10): 745-755.

21.Top WMC; Kooy A; Stehouwer CDA. Metformin: a narrative review of its potential benefits for cardiovascular disease, cancer and dementia. Pharmaceuticals 2022. 15: 312 (20 pages.)

22.Wu C-Y et al. Relationships between memory decline and the use of metformin or DPP4 inhibitors in people with type 2 diabetes with normal cognition or Alzheimer’s disease, and the role of APOE carrier status. Alzheimer’s Dementia 2020.16: 1663-1673.

酷炫脑长期征集脑科学、心理学类文章，欢迎投稿

投稿请发邮箱：2829023503@qq.com

点这里，让朋友知道你热爱脑科学