看过斯皮尔伯格经典科幻电影《少数派报告》的读者想必对其中“犯罪预测”的设定记忆深刻。

然而，在现实中“犯罪”真的可以预测吗？

 “犯罪预测”可能太过科幻，“暴力行为”也许真的可以预测！

近日，南京大学医学院模式动物研究所石云教授团队在Nature子刊《Molecular Psychiatry》发表了题为《Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human》的最新研究论文。研究人员通过人群SNP分析基因敲除小鼠直接证明了GRIA3基因和人类的攻击行为相关，揭示了人类攻击行为新的遗传因素，有助于解决暴力行为精神病药物的开发。

对于大多数动物来说，攻击行为是一种具有积极意义的生物学行为。它可以帮助动物在种群中获得有利的支配地位，方便获取资源、领土和繁殖。

但是，对于人类来说，攻击行为不仅具有生物学意义，还具有一定的社会意义。不恰当的攻击行为会造成严重损害社会，如暴力犯罪。因此，研究攻击行为具有十分重要的生物学和社会学意义。

光遗传学工具和神经解剖学追踪技术的发展让研究人员能够从小鼠模型汇总研究攻击行为背后的神经回路。而大规模测序技术的发展使得研究人员可以从遗传角度对人类攻击行为相关的基因进行检测。其中内侧前额叶皮质（mPFC）病变已有研究会引起人类冲动和攻击行为。而人和小鼠X染色体上编码谷氨酸受体GluA3的GRIA3基因和人与小鼠的攻击行为相关。但是仍然缺乏直接证据来证明GRIA3基因的作用。

Fig.1 Mutations in GluA3 serve as a marker for patients with aggressive outbursts.

在这项研究中，4个有突发攻击行为的欧洲患者体内携带了两种罕见的GRIA3变异体，因此表现出强烈的攻击行为。其中3个患者的GRIA3基因突变导致GluA3谷氨酸受体发生G630R的氨基酸残基变化，另一个患者的基因突变导致了E787G的变化。通过与GRIA3基因敲除小鼠模型的对比，研究人员确定了GRIA3的功能障碍与攻击行为的直接关系。

Fig.2 GluA3 variants disrupt ion channel function.

紧接着，对这些突变体进行了功能分析。研究人员对多个GluA3突变体进行了克隆并转染至293T细胞，但是结果表明G630R突变是功能丧失性突变（LoF）。而对E787G突变的功能分析表明也是类似结果。为了分析这些功能丧失的原因，研究人员又通过WesternBlot检测表明功能的缺失是因为离子通道被破坏而不是缺乏表面运输蛋白。

Fig.3 The SNP rs3216834 regulates GRIA3 gene expression.

前述的研究表明，GluA3 LoF突变可能与人类的攻击行为有关。进一步地，研究人员又探究了遗传因素是否能够影响GluA3表达。因此，研究人员对人群GRIA3基因座中的单核苷酸多态性位点（SNP）进行了分析。结果表明在192个高频SNP中，rs3216834由于容易形成鸟苷酸四联体的单链DNA结构（在人群中大多数人（约78%）带有9个鸟苷酸（9G），少数人带有7G、8G、10G和11G），因此阻滞了mRNA的转录，进一步实验表明10G和11G会严重抑制GluA3的表达。

为了进一步确定rs3216834和攻击行为相关的证据。研究人员对294位男性暴力犯罪服刑人员进行了SNP检测，结果发现其中9人携带rs3216834-10G，1人携带11G（3.4%）。而在937名正常受调查人员中仅有2人携带10G（0.2%）。这些结果再次证明rs3216834和攻击行为相关。

Fig.4 Behavioral analysis of Gria3Y/-mice

最后，研究人员利用GluA3敲除小鼠探究了GluA3功能缺失导致攻击性行为的神经环路机理。经过基因敲除后，小鼠内侧前额叶皮层的神经活动减低，在前额叶皮层将GluA3进行补偿后，显著缓解了小鼠的攻击行为。这些结果表明前额叶皮层异常的神经活动是攻击性行为的关键神经环路机制。

综上，本文从临床数据到敲除小鼠模型直接证明了GRIA3突变引起的功能障碍能够导致攻击行为发生，而内侧前额叶皮层（mPFC）的兴奋性神经传递和神经元活动受损是攻击行为发生的主要机制。

本文中的“主角”谷氨酸受体（GRIA3）被认为是与侵略相关的最佳候选基因之一。然而谷氨酸却是哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质受体，在各种正常的神经生理过程中被激活。从这个角度出发，我们也能理解为什么GRIA3的突变会导致人类暴力行为的发生，这可能是由于神经系统的过度兴奋。

也许，未来有一天，通过对GRIA3突变的检测，我们可以对暴力攻击型的精神类疾病进行预防和针对性治疗。

参考文献：

1.Peng, SX.et al. Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human. Mol Psychiatry (2022).