责编丨酶美

压力应激是每个个体与外部世界沟通交互时，遇到意外环境变化后不可避免的生理反应。既往研究表明，急性压力刺激可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA-axis）提升糖皮质激素水平，使得机体迅速响应外部因素刺激。然而，在严重的应激压力刺激下，持续升高的糖皮质激素可能加重应激反应从而引发神经内分泌功能紊乱等一系列躯体和精神症状；同时，压力往往也会导致焦虑、抑郁等行为的发生。通常情况下，压力会导致失眠，但另一方面，特异性的社会压力会改变睡眠结构，促进睡眠。睡眠作为一种公认的恢复性生理过程，对缓解压力导致的负面影响具有潜在意义。但是否有特异性的神经环路能够联系社会压力和睡眠目前还不清楚。

北京时间2022年7月1日，空军军医大学第一附属医院董海龙教授课题组和英国伦敦帝国理工学院Xiao Yu, William Wisden & Nicolas P. Franks课题组联合在Science杂志发表研究论文A specific circuit in the midbrain detects stress and induces restorative sleep ，揭示了社交压力诱导的睡眠在加速机体撤离应激状态中的重要作用。描绘了由中脑腹侧被盖区（VTA）核心神经元增强睡眠的神经网络机制，并深入阐明该系统通过恢复性睡眠缓解压力导致的焦虑，能迅速、高效的缓解大脑和身体由于压力导致的负面状态（图1）。

图1. 中脑腹侧被盖核区（VTA）GABA/SST能神经元感知社交应激压力并诱发恢复性睡眠，缓解压力应激所引起的焦虑等负面情绪，改善机体功能。

在该研究中，研究人员应用一种急性的社交挫败应激（Social defeat stress，SDS，来自鼠辈挑衅）可以很好地模拟常见的社会心理学压力。研究发现1小时的间断SDS刺激可以使小鼠在随后的5小时内非快动眼睡眠（NREM）潜伏期缩短，而NREM及快动眼睡眠（REM）总时间显著延长。这种睡眠时间的延长可以改善SDS诱发的焦虑行为 （图2），并降低应激导致的肾上腺皮质激素水平升高，具有重要的机体保护作用。

图2. 社会压力能增加小鼠的睡眠时间；同时，压力后的睡眠能够缓解焦虑。

为阐明压力后恢复性睡眠产生的神经生物学机制，研究人员通过全脑分析，发现了睡眠-觉醒调控中具有重要作用的脑区—中脑腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area，VTA）能够被社会压力激活。进一步应用单细胞RNAseq技术，鉴别出了压力刺激后活性持续增加的VTA区生长抑素（Somatostatin，SST）阳性的GABA能神经元，并联合应用一种Activity-tagging DREADDs活性依赖的转基因标记体系及遗传学调控策略，验证了激活VTA区GABA/SST能神经元可以显著缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间；而特异性抑制这群神经元可使得SDS后的恢复性睡眠消失。

神经束路示踪技术显示，VTA区社交压力感受的神经元接受来自外侧视前区（LPO）、下丘脑室旁核（PVH）以及导水管周围灰质（PAG）的神经投射，并投射向外侧下丘脑（LH）以及PVH，提示VTA区GABA能神经元紧密连接着大脑的压力感受网络和睡眠调控中心。特异性激活负责压力响应的VTA区GABA/SST神经元及其向下游脑区外侧下丘脑（Lateral Hypothalamus，LH）的神经投射，可以显著促进睡眠。以上发现证实了VTA区GABA/SST神经元至LH区的神经环路介导了社交挫败压力后的恢复性睡眠的产生。

为了探索恢复性眠发挥保护性作用的机制，研究人员利用束路追踪技术寻找到VTA区SST神经元的另一个下游投射脑区—下丘脑室旁区（PVH）。PVH区神经元被认为通过释放促皮质激素释放因子（CRF）参与应激应答，提示VTA区SST神经元可能通过调控PVH的CRF能系统从而调控机体皮质酮水平。因此，研究者利用新型基因编码的CRF荧光探针（GRAB CRF1.0）发现并证实激活VTA区SST神经元可以显著降低社交挫败应激引起的脑内CRF含量升高。通过遗传手段敲除VTA区SST神经元降低了社会压力导致的恢复性睡眠，皮质酮水平没有得到显著的降低，焦虑行为也没有得到缓解。上述结果证实了VTA区GABA/SST神经元主导了社交挫败应激后恢复性睡眠的产生，揭示了恢复性睡眠有助于缓解焦虑，降低机体皮质酮水平。

综上所述，本研究揭示了一个急性社会压力激活恢复性睡眠实现机体自我保护，从而改善应激后皮质酮水平并缓解社会压力导致的焦虑的全新神经环路模型，并在研究中阐明了中脑VTA区GABA/SST神经元在压力后生理稳态重建过程中的核心作用。本研究扩展了社会压力应激后的睡眠结构在机体内源性保护进程中的重要作用，也为未来开发针对焦虑、抑郁、PTSD等情感障碍的治疗方案提供新的途径。

同期Science杂志特别发表了专题评论：Sleeping off the stress，评论着重指出了压力和情绪异常通常伴有睡眠情况失调，这项研究提供了压力应激和及其之后睡眠的神经控制机制，为今后可能的治疗提供了生物基础。

特别感谢本研究中由北京大学李毓龙教授及王欢博士提供的CRF荧光分子探针，帮助课题组实现对脑内CRF释放水平波动的高时空分辨率观测。

空军军医大学第一附属医院（西京医院）麻醉与围术期医学科董海龙教授、伦敦帝国理工学院William Wisden教授、Nicolas P. Franks教授、伦敦帝国理工学院和国王学院喻晓研究员为该论文的共同通讯作者。喻晓研究员与空军军医大学第一附属医院赵广超主治医师为该文共同第一作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/science.abn0853

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