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胃肝样腺癌（HAS）是一种罕见的特殊类型胃癌，是指原发于胃黏膜并同时具有腺癌和肝细胞癌样分化特点的一种胃癌，其发病率约为0.17％-15％，多见于老年男性，多发生于胃窦及胃体。易发生肝转移和淋巴转移，侵袭性高。AFP阳性胃癌患者预后较差，随着AFP升高，5年总生存（OS）率下降。

本期“病例小课堂”由复旦大学附属肿瘤医院黄明主教授带来1例晚期胃肝样腺癌病例诊治长生存病例分享。

晚期胃肝样腺癌患者基本情况

66岁男性患者，因“腹部饱胀不适半月”于2020年4月就诊。

2020年4月30日，胃镜示：胃窦低分化腺癌，lauren分型：混合型。HER-2++，FISH阴性。腹部CT示：胃壁局部增厚，胃周多发淋巴结转移，肝多发转移。

既往史：无高血压、糖尿病病史。

家族史：无。

体格检查：ECOG1分，浅表淋巴结未及肿大，腹平软，移动性浊音（-），双下肢无水肿。

肿瘤标记物：基线AFP3080ng/mL。

2020年4月至2020年8月外院行5周期奥沙利铂＋替吉奥方案化疗，最佳疗效为：疾病稳定（SD）。AFP逐渐升高，2020年8月3日，AFP升高至10430 ng/mL。2020年8月复查，肝转移较前进展，疾病进展（PD）。

2020年8月至复旦大学附属肿瘤医院就诊。病理会诊加免疫组化示：AFP+，SALL4+，Hep-Par 1-，考虑肝样腺癌，pMMR。

2020年8月基线影像学检查

问

为什么选择阿帕替尼联合PD-1单抗治疗？

考虑到患者既往奥沙利铂、替吉奥治疗效果一般，无进展生存期（PFS）仅达3个月，且IHC提示胃肝样腺癌，因此建议患者考虑参加紫杉醇联合呋喹替尼对比安慰剂治疗的临床研究。由于该临床研究需经过2周洗脱期，故患者及家属不考虑入组临床研究。

晚期胃癌二线标准治疗为紫杉醇或伊利替康单药治疗，患者仍对化疗存有顾虑。遂参考肝细胞癌（HCC）的治疗，结合胃腺癌的治疗，尝试阿帕替尼+PD-1单抗治疗。

HAS目前仍无标准治疗方案，确诊时只有约13%为早期。HAS缺乏胸苷磷酸化酶，但富含二氢嘧啶脱氢酶（DPD）可能是对常规化疗方案反应差的原因之一。

AHEAD-G202研究是一项开放性，前瞻性，多中心的临床研究，这项研究旨在评估抗血管生成药物阿帕替尼在晚期产生甲胎蛋白的胃癌（AFPGC）中的疗效和安全性。患者接受口服阿帕替尼单药治疗或接受联合治疗。该研究评价了20位接受阿帕替尼治疗患者的疗效，阿帕替尼组患者的客观缓解率（ORR）为10％，疾病控制率（DCR）为70％。中位PFS为3.5个月（95％CI：2.34-4.66），中位OS为4.5个月（95％CI：3.49–5.51）。

AHEAD-G202研究阿帕替尼组患者中位PFS和中位OS

无癌胚抗原（CEA）升高的AFPGC患者的中位OS达到30.8个月。通过多变量分析，CEA升高被认为是OS（P=0.030）和PFS（P＝0.047）的潜在独立预测因素。

复旦大学附属中山医院刘天舒教授团队开展的一项免疫检查点抑制剂联合化疗治疗共纳入21例晚期AFPGC或HAS患者，中位随访时间为28.0个月。在21名患者中，7名患者接受了PD-1抗体（纳武利尤单抗）免疫治疗加化疗，14名作为对照的患者接受了联合或不联合曲妥珠单抗/阿帕替尼的化疗。研究结果显示，对照组和免疫治疗组中位PFS为4.3个月vs 22个月（P＝0.01），中位OS分别为16个月和未达到（P=0.03）。

刘天舒教授团队开展研究对照组和免疫治疗组中位PFS和中位OS

免疫联合抗血管生成治疗，

PFS超20个月

2020年8月20日

患者开始阿帕替尼联合PD-1单抗治疗，具体方案为：阿帕替尼250mg qd+PD-1单抗200mg q3w。治疗期间出现Ⅰ度白细胞下降，Ⅰ度乏力。治疗4周后，AFP降至5380ng/mL，疗效评估为SD。

2020年8月至今

患者继续接受阿帕替尼+PD-1单抗治疗。随着治疗时间延长，出现Ⅰ度白细胞下降，Ⅰ度甲状腺功能减低，Ⅰ度RCCEP。疗效评估为持续部分缓解（PR），AFP持续减少。

2021年4月13日

复查血清AFP为26.7 ng/mL。2021年4月29日，复旦大学附属肿瘤医院腹部增强CT示：胃壁增厚同前，胃周及肝门区多发淋巴结缩小，肝内多发小结节，存在转移可能。2021年7月2日复查血清AFP为12.2 ng/mL，2021年7月5日腹部CT示：胃壁增厚同前，胃周多发淋巴结同前，肝内散在结节同前。2021年12月1日腹部CT示：胃周、腹膜后多发淋巴结同前。2022年1月3日复查AFP为74.3 ng/mL。

该患者一线接受化疗，PFS获益不佳的情况下，二线采用“去化疗”方案，接受阿帕替尼＋PD-1单抗治疗，达到持续PR。目前持续治疗中，二线PFS超过20个月，OS已超过24个月，阿帕替尼及PD-1单抗在HAS中的作用，值得进一步探讨。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：大力

责任编辑：Sweet