昆明市延安医院耳鼻咽喉科副主任楼文蓉医生最近接诊了一位特殊的患者，经过近一周的治疗，患者出院了，但楼文蓉医生的内心久久不能平静，她说：“这是一个罕见病，至今在医生和患者间认知度都很低，一个患者通常要辗转多个医院治疗7-13年才会被确诊，得到规范的治疗。但是，这个病最大的危害是可能出现喉部水肿导致窒息，抢救不及时会窒息死亡！”
这个病就是——遗传性血管性水肿( hereditary angioedema，HAE) 。
关于遗传性血管性水肿（HAE），网络上有过这样一段后悔的留言：“一想到母亲离世，就觉得这是一生最大的遗憾。有一次她突发喉头水肿，发作时打电话过来说不舒服，我没太在意——几小时后她便在家因窒息离世。之前我带母亲体检过，如果当时能查出是什么病，母亲也许就不会这么早离开了....”
我们呼吁，让更多的人知道“遗传性血管性水肿（HAE）”这个罕见病，尽早接受正规预防性治疗，将遗传性血管性水肿的发作频率和严重程度降到最低，使患者尽量过上正常的生活。
初诊
不久前，一名48岁的女患者在凌晨来到昆明市延安医院耳鼻咽喉科就诊，她的左侧颈部及咽部于半天前无明显诱因出现了肿胀，到医院的时候，已经话都说不清楚，吞咽也很困难。
医生查体发现：咽部粘膜慢性充血，双侧扁桃体I°肿大，表面粗糙，未见脓性分泌物及溃疡，左侧扁桃体周围软组织肿胀，超过中线，咽腔狭窄，左侧颈部肿胀，无明显压痛及波动感，口咽腔明显狭窄。
纤维喉镜检查显示：会厌光滑，双侧声带光滑活动佳。
第一次的疑虑——没脓？
医生考虑为“扁桃体周围间隙感染、咽旁间隙感染”，但是，让楼文蓉医生疑惑的是——扁桃体周围间隙穿刺后未见脓性分泌物。
医生只得严密观察呼吸情况，在患者床旁备好气管切开包，对患者进行抗炎、抗感染及对症支持治疗。
第二次疑虑——好了？
第二天早上查房，医生诧异地发现该名患者左侧扁桃体周围软组织及左侧颈部肿胀明显消退。楼文蓉医生又一次疑惑了，既往扁桃体周围间隙感染的病例从未出现过肿胀消退速度如此之快的！
第三次疑虑——嘴肿了？
百思不得其解，不料，当天下午，患者出现了下唇及以下颌面部肿胀，第三天上午时上唇及颧弓以下颌面部亦明显肿胀，无明显疼痛、瘙痒、皮肤潮红等，但是，此时患者左侧咽部及颈部肿胀未见明显肿胀。
患者还安慰楼文蓉医生：“楼医生，我的嘴肿了，不是你没治好，不是脖子的问题，我的嘴经常肿！”
楼文蓉医生仔细检查了患者的肿胀情况，发现，并不符合口唇疱疹的症状。
看着患者嘴巴肿的样子，楼文蓉医生的脑海里一下子蹦出电影《东成西就》里梁朝伟的“香肠嘴”造型，继而，一下子想起，在一次全国学术会议中，有专家介绍过“遗传性血管性水肿（HAE）”，其中一个症状就是这样！
楼文蓉医生继续追问患者病史，发现患者以前两次轻微磕碰后曾出现口唇、颜面部无痛性肿胀，3-5天后自行消退。结合患者病情，楼文蓉医生试着从“罕见遗传性疾病——遗传性血管水肿”开始查。
经过完善相关检查，C4＜0.07g/L[0.1-0.4],C1-INH 0.06g/L[0.21-0.39]。结合患者病史、临床表现及C4、C1-INH下降，这名患者得的是“遗传性血管水肿”。
楼文蓉医生给患者进行了急性发作治疗和预防性治疗，从此，患者随身携带一支预防遗传性血管性水肿急性发作的药，避免在没有抢救条件时，因喉部水肿窒息死亡！”
遗传性血管性水肿
遗传性血管性水肿( hereditary angioedema，HAE) 是一种较少见的常染色体显性遗传病（罕见病），其发生率约为 1∶ 50 000 ～ 1∶ 10 000 ，主要表现为反复性皮下或黏膜下水肿[1] 。
1、病因
目前所知，HAE 发病是由于 C1-INH、FXII、ANGPTI、PLG 基因突变，导致相应的蛋白质水平和( 或) 功能异常，进而引起缓激肽等水平增高，毛细血管扩张，最终导致水肿的发生[2]。根据致病机制不同，目前国际上将HAE分为 C1-INH 缺乏型 ( HAE-C1-INH) 和非 C1-INH 缺乏型 ( HAE-nC1-INH) 。HAE-C1-INH 型是由于 C1-INH 基因突变导致 C1-INH 水平降低或者功能缺陷，临床上分为 1 型和 2 型。HAE 1型患者C1-INH 浓度及功能均降低，约占85%; HAE 2型患者C1-INH 浓度正常或增高，但功能降低，约占15%[2]。北京协和医院研究结果表明，我国患者HAE 1型比例更高，占98.73%; 2型仅占1. 27%; 目前尚未见 HAE-nC1-INH 型报道[3]。
2、临床表现
HAE 通常在 30 岁前起病，青春期加重，水肿常呈急性发作。临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。水肿的特点是发作性，自限性，一般3 ～ 5 d自然缓解，呈非对称性，非凹陷性。水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是上呼吸道黏膜水肿 ( upper airway angioedema，UAE) ，可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达11% ～ 40%，是 HAE 的主要死因之一[3]。
3、诊断依据
3. 1 家族史
HAE是常染色体显性遗传，因此家族史对HAE的诊断非常重要，但有近 25%的患者因自发突变所致，因此这部分患者没有HAE家族史。
3. 2 典型的临床表现
反复发作性的皮肤和黏膜水肿，且抗组胺药、 糖皮质激素和肾上腺素均无效。
3. 3 C1酯酶抑制物及补体检查
1型HAE患者，血清补体 C4、C1-INH 浓度和功能均低下; 2型患者，血清补体C4和C1-INH功能低下，但C1-INH浓度正常或稍增高。HAE-nC1- INH型患者血清C4水平，C1-INH浓度和功能均正常。以上补体检查均需重复 1 次。
3. 4 基因检测
对于HAE-nC1-INH 患者，需要进行相关基因 ( HAE-FXII、ANGPTI、PLG) 的检测，以明确诊断。对于1岁以下婴幼儿，C1-INH 浓度及功能正常不能排除 HAE 的诊断，需在满1岁后重复检查。HAE诊断流程如图1[3]。
图1 HAE诊断流程图
4、治疗
4.1急性期治疗目的在于缓解症状
主要药物: ( 1) C1-INH 替代疗法，包括血源性 C1-INH ( pd-C1-INH) 和重组人 C1-INH ( rh C1-INH) ; ( 2) 缓激肽受体拮抗剂爱替班特 ( ecatibant) 和血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽 ( ecallantide)[4] ；(3) 若无法进行上述治疗，可应用冻干新鲜血浆。水肿急性发作后，给予 2 ～ 3 U 新鲜血浆，约 30 min 到数小时后，水肿逐渐消退，不良反应主要为输血反应。除上述对因治疗以外，急性发作期的患者还应给予对症治疗[3] 。
4.2短期预防（情景预防）
即患者处于缓解期，针对某些可能诱发急性水肿的诱因所采取的措施，诱发因素包括手术、口腔操作、有创检查，或者有预知的情绪应激及过度疲劳。
新版本指南首次推荐静脉注射血源性的C1-INH(pdC1-INH)作为一线短期预防方案，推荐重组人C1-INH(rhC1-INH)作为pdC1-INH的替代药物。新鲜冰冻血浆(FFP)仅推荐为二线药物(安全性低，血液疾病传播和同种致敏风险高)。不推荐雄激素用于术前预防。
4.3 长期预防
对于所有明确诊断的患者，均推荐进行长期预防，目的是减少 HAE 对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。
新版本治疗指南在原有血源性的C1-INH(pdC1-INH)作为一线药物，雄激素作为二线药物的基础上，新增了两个一线药物:拉那利尤单抗(lanadelumab)(激肽释放酶抑制剂，强推荐药物，且在国内上市):皮下注射，推荐每两周用药量300毫克，若患者病情控制良好(无发作)，可每四周用药量300毫克。贝罗司他(berotralstat):（激肽释放酶抑制剂，目前未在我国上市）：口服制剂，推荐以150毫克剂量与食物同服，考虑到肝功能损害或与其它药物之间的干扰作用，以及出现胃肠道不良反应时可将剂量减少到110毫克[5] 。
参考文献
[1] 徐迎阳,支玉香.C1抑制物基因突变提前形成终止密码子导致遗传性血管水肿[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2013,7(02):125-128+217
[2] Maurer M，Magerl M，Ansotegui I，et al．The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2017 revision and update ［J］． Allergy，2018，73: 1575-1596．
[3] 支玉香,安利新,赖荷等.遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2019,13(01):1-4.
[4] Bork K,Davis-Lorton M.Overview of hereditary angioedema caused by C1-inhibitor deficiency: assessment and clinical management［J].Eur Ann Allergy Clin Immunol，2013， 45: 7-16.
[5] Maurer M, Magerl M, Betschel S, etl. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update. Allergy. 2022 Jul;77(7):1961-1990.