日期：
2023-01-31 20:24:20
来源：医学界肿瘤频道收集 编辑：医学界肿瘤频道
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蔡清清教授最新解读，改良CAR-T破除抑制性肿瘤微环境
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T），CAR-T细胞疗法，是近年来肿瘤治疗领域的一大研究热点，其在多种复发或难治性血液系统肿瘤中取得了重大突破，然而由于实体瘤复杂的免疫抑制微环境、T细胞耗竭等原因，尚未取得实质性突破。 近日，Science连发两篇研究文章提出了改善CAR-T治疗实体瘤疗效的新方法。“医学界”特意邀请中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授 分享最新见解，本文特整精华如下，以飨读者（图1）。
Science发布的两篇文章，分别基于合成生物学的策略，对CAR-T细胞进行全新升级，加强CAR-T细胞针对患病组织引起的免疫反应，展示了合成生物学解决癌症免疫治疗难题的方法。 Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits
图2 文献截图
波士顿大学团队开发出了一种工具包，包含11种可编程合成转录因子（synZiFTR）。这些转录因子可以被一些获批临床使用的小分子药物激活，然后通过精确调控基因，启动特定的细胞程序，即通过定时给药，可实现按需激活细胞，从而达到增殖、抗肿瘤活性等疗效。 研究人员使用异种移植血液肿瘤模型测试了synZiFTR调节CAR-T细胞体内功效，结果表明synZiFTR通路对体内T细胞抗肿瘤活性的药物依赖性、递送后控制等进行编程，增强体内T细胞抗肿瘤疗效；不仅如此，研究人员还使用TMX诱导型synZiFTR调节IL-2、IL-12等细胞因子表达，有效地从体外对细胞因子进行剂量和时间依赖性调控，可安全可控的提高CAR-T治疗疗效。该研究表明，在人体细胞中开发一套临床适用性的合成基因调节剂和诱导电路，具有一定的治疗潜力。 Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors
加州大学旧金山分校研究团队最近利用其开发的合成Notch受体（synNotch），设计出含Notch受体的增强型CAR-T细胞，进一步诱导T细胞释放IL-2，从而产生局部肿瘤抑制的疗效，并最大限度地减少全身IL-2毒性。 研究人员观察到，工程化的synNotch诱导IL-2回路驱动CAR或TCR T细胞有效浸润到胰腺癌和黑色素瘤的免疫排斥肿瘤模型中（图4）。 synNotch诱导的IL-2回路可显著改善免疫细胞浸润和肿瘤清除率。与全身递送的IL-2不同，synNotch诱导的IL-2回路只在局部产生IL-2，有效降低IL-2全身毒性。 进一步研究表明，局部IL-2的产生可使浸润性T细胞存活并启动持续CAR-T的激活、扩增和肿瘤杀伤作用。工程化后的T细胞似乎充当先导者，通过诱导IL-2产生并协同启动CAR/TCR介导的T细胞激活和杀伤。这种工程化的synNotch细胞为克服实体瘤免疫抑制性微环境提供一种有效的解决思路。
图4 具有IL-2诱导回路的CAR-T细胞（红色）能够清除胰腺癌肿瘤，而标准CAR-T细胞治疗（黑色）无效 CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中取得突破性进展，目前CAR-T治疗实体瘤现状如何?与血液肿瘤相比，治疗策略是否有所不同?
在治疗策略研究方面，目前多集中在解除内源性T细胞抑制信号、提高CAR-T对抗原的识别、多靶点联用、改善T细胞的浸润和转运、解除免疫抑制等方向。此外，CAR-T联合传统的放化疗、免疫治疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒等手段，显示出广阔的应用前景，有望通过直接增强T细胞功能、招募内源性免疫细胞和重塑TME等途径来提高其治疗实体瘤的疗效。 CAR-T治疗实体瘤的障碍包括肿瘤微环境抑制等方面，Science发布的两篇文章采用合成生物学的策略，从而增强CAR-T治疗疗效，精准控制治疗时间，后续会对CAR-T治疗带来什么样的新策略?
这2个研究为未来CAR-T治疗实体肿瘤提供了“主流”思路，后续转化研究可能会集中在体系优化和因子筛选上。 我国CAR-T临床试验数量位居首列，与欧美国家地区相比，中国CAR-T细胞疗法临床试验的开展与关注的重点有哪些不同?
其次，对于在每个试验中探索的适应症类型，在美国和中国的试验研究单一适应症分别为66.9%和60.6%，针对单个靶点覆盖的瘤种，中国比美国更多，分别为3.2种和2.4种，体现出中国的CAR-T细胞治疗研究更加倾向于推动单一靶点在多个肿瘤中发挥作用，让同一种药物可以覆盖更多的瘤种。 在立足于已有的CAR-T细胞治疗的基础上，中国更多地尝试了不同的组合方式来使治疗效果增加，IIT研究开展广泛且形式多样，探索力度更大胆，但多以小规模患者入组的探索性试验为主。 CAR-T细胞治疗在中国的高速发展与细胞治疗的监管环境密切相关，中国监管系统不断完善，推动细胞治疗高速发展。 就现阶段而言，美国在CAR-T治疗的临床试验中更加规范，但是中国在多项癌症中的治疗已经展露峥嵘，不仅仅是在探索更多的靶点，对于除肿瘤之外的其他多领域探索也在不断地推进，这让我们有理由相信：在监管不断创新推进的情况下，中国CAR-T细胞治疗的前景要比美国更广阔。
图5 全球开展CAR-T研究情况（来源：ClinicalTrials.gov截止时间2023-1-14） 您认为未来CAR-T细胞治疗的发展还有哪些挑战?怎样取得突破?
此外，细胞来源及质量、复杂的肿瘤微环境，包括肿瘤微环境中抑制免疫反应的细胞、细胞因子、新陈代谢产物等因素，这些都会对CAR-T细胞归巢能力及抗肿瘤作用会产生影响，导致疗效受限。 除了CAR本身的结构改造之外，通用型CAR、CAR-NK、CAR-γδT、CAR-MΦ、CAR-TILs、iPSC来源的CAR细胞、以及CAR为基础的合成生物学联合方案等开发前景利好。 总之，未来CAR-T细胞治疗的发展需要基于各个方面的努力，政府政策支持、资本流入、巨大的患者需求、独特的医疗体系以及医生和科学家的共同努力等。
近五年以通讯作者(含共同)在Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发子课题。获2020年首届中国癌症防治年度大会“淋巴瘤领域杰出贡献奖”、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等