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昨日，美国FDA宣布批准Seres Therapeutics公司口服粪便微生物组疗法Vowst（SER-109）上市，用于治疗在18岁以上成人中曾经接受过抗生素治疗的预防艰难梭菌感染（CDI）复发。

是的，大家没看错，这是一款源于“粪便”的疗法。它是FDA批准的首款口服粪便微生物组疗法，也代表着微生物组疗法研发的重要里程碑。

“难治性腹泻”，

死亡率高达75%

早在20世纪中期，临床医学上出现一种相当致命的手术后并发症“难治性腹泻”，当时用抗生素治疗毫无作用，死亡率一度高达75%！

随着技术的进步，科学家们发现人体肠道中活着数以亿计的微生物，这些“肠道菌群”或“肠道微生物组”与人体相互作用，并密切影响着人类的生命健康。

有些“好的”微生物可以帮助人体消化食物、抵御疾病，“不好”的可能就带来不适或者疾病。

美国科罗拉多大学医学院外科医生Ben Eiseman和他的同事突发奇想，能否反其道而行之，用“好”的微生物来防御疾病和治疗疾病。

面对“难治性腹泻”这一顽疾，Ben Eiseman提出，是否可以用健康人的粪便对病人进行灌肠以重建病人的肠道微生态环境。

在当时，患者和患者家属都难以接受，但是“死马当活马医”，患者勉强接受以后，结果出人意料，有数名重症的患者几天内奇迹般地康复出院了。

这种“以菌治菌”的超前疗法着实让人眼前一亮，这也是微生物组疗法——粪便微生物移植（fecal microbiota transplantation，FMT）最早期的雏形。

直到20世纪70年代，科学家们才搞清楚这种“难治性腹泻”其实是伪膜性肠炎，它是肠道菌群失调后，由难辨梭状芽胞杆菌的疯狂繁殖直接导致。

微生物移植疗法的潜力种下了一颗好的种子，不少公司均把目光瞄准这一疗法，创新入局。

但这类疗法始终不完美，毕竟通过粪菌的移植，始终与人类文明格格不入，而且通过灌肠等侵入性的手段，顺应性也不好。

临床上有没有可以开发一种更多人性化、更具备顺应性，以及患者更好接受的新兴疗法？

转折点来到2007年，美国启动人类微生物组计划，这一计划揭开了微生物神秘的面纱，为微生态制药的发展按下加速键。

一大批领先的微生物制药明星企业开始崭露头角：Nexbiome、Evelo、Mikrobiomik、Seres、Rebiotix等公司，辉瑞、罗氏、辉凌等跨国制药巨头也开始布局微生态制药赛道。

率先撞线的是Rebiotix公司，在2022年11月30日，其研发的粪便微生物组疗法Rebyota（RBX2660）获得美国FDA批准上市。该产品由符合资格捐赠者的粪便制成，不含任何抗生素，通过单剂直肠给药，旨在帮助患者恢复肠道微生物群落。

近日，更人性化的口服疗法顺利上市，Vowst（SER-109）从2015年获得突破性疗法认定，到后续临床试验未达到终点蒙上阴影，重启临床试验后，公司又遭遇重组，始终的坚持，让这款“一波三折”的新兴疗法终获成功。

图1 SER-109的3期临床试验结果

图片来源：Seres公司官网

“小而美”赛道，

微生物疗法

据不完全统计，全球微生态制药公司已经超过50家。

除了Rebiotix公司、Seres Therapeutics公司等成果频传外，还有不少初创型公司也获得了阶段性成果。

例如专注用AI开发新型微生物疗法的Finch Therapeutics，通过机器学习算法反向分析推导构建成功的临床微生物疗法，其在研产品CP101口服胶囊已经获得美国FDA授予的快速通道资格和突破性疗法认定。

专注于开发活体生物疗法的4D pharma公司，用活的生物（比如细菌）开发的一种口服给药的细菌菌株也获得积极临床结果，其在研MRx0518产品与抗PD-1疗法Keytruda联用，在治疗肾细胞癌的1/2期临床试验中达到主要疗效终点。

近几年，微生物疗法的融资情况也获得了一些额外的关注，近5年的融资事件数超过50项，融资金额超过11亿美元。

图2 全球微生物疗法的融资情况分析

数据来源：网上公开数据，不完全统计

在中国，同样涌现了不少企业，未知君生物、慕恩生物、知易生物、厌氧生物等皆有在研管线。

未知君的FMT药物在2021年获得了FDA临床试验批准，意味着公司正式迈入临床研发阶段，未来公司将重点与国内多家知名医疗机构开展临床研究合作，发力肿瘤治疗、神经系统和免疫系统三大领域。

慕恩生物成立于2015年，2021年12月完成由国投创业领投的2亿元C轮融资。根据公司官网，其研发的活菌生物药MNC-168单药及分别联用PD-1抑制剂帕博利珠单抗、PD-L1抑制剂舒格利单抗治疗晚期恶性实体瘤的临床试验，均已在中国获批开展。此外，慕恩生物还与诺和诺德（Novo Nordisk）、恒瑞医药、德国默克（Merck KGaA）等知名生物医药公司建立合作。

可以预见，微生物组疗法正在迅速崛起，有望开辟一个全新的天地。

泛疾病机制的新兴赛道，

未来的蓝海？

微生物组疗法先后的几个里程碑事件，让大家意识到，曾经抵触的“粪便微生物药品”，竟然也可以是“救命良药”。

这些“粪便微生物药品”，不仅仅可以治疗感染，还可以用于治疗肿瘤、神经系统疾病和免疫系统疾病。

与竞争日益大热化的单抗、双抗、ADC等疗法相比，这些另辟蹊径的新兴赛道，视乎为“内卷”的企业提供了一些新的策略和思考。

事实上，除了微生物组疗法外，还有不少泛疾病机制的新兴赛道呈现出一种“星星之火，可以燎原”的态势。

据不完全统计，目前有公开数据的泛疾病机制管线有687种，涵盖微生物组疗法、反义疗法、外泌体、数字疗法、组织疗法和肿瘤电场疗法等。

图3 泛疾病机制药物研发管线数量分析

科学的进步，技术的进展，一直以来都充满魅力。

有“古老”的“粪便疗法”大获成功，也有“新兴”的“反义疗法”夺人眼球。与其在红海中内卷，不如把目光放得更深远一些？

生物医药行业的发展，“唯一不变的就是变化本身”，创新一直是核心驱动力。你认为呢？

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