撰文 | 唐小糖
调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）在维持外周耐受和免疫平衡方面具有重要作用，可以通过分泌IL-10或CTLA-4依赖的细胞间直接接触等机制抑制天然和适应性免疫反应，Tregs失调如主要转录因子Foxp3基因突变会导致多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等致命的自身免疫性疾病【1】。高盐（High Salt, HS）饮食会使免疫细胞平衡向促炎症状态转变因此会对一些疾病尤其是自身免疫性疾病产生不利影响。HS虽已被证明可以诱导高表达IFN-γ低表达IL-10的Th1样Tregs细胞反应，但具体机制未知【2】。
免疫代谢举足轻重，Tregs在代谢需求方面与记忆T细胞相近，优先依赖氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）和脂肪酸ß-氧化，而效应T（effector T, Teff）细胞则依赖有氧糖酵解【3】。线粒体代谢对Treg稳定性和功能至关重要，但代谢改变是否以及如何影响自身免疫Treg的促炎症特征和功能目前还不清楚。
2023年2月7日，德国雷根斯堡大学Markus Kleinewietfeld在Cell Metabolism上在线发表了题为 Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs 的研究论文，揭示了钠在电子运输链（electron transport chain, ETC）水平上直接干扰Tregs的线粒体呼吸，导致类似自身免疫的功能障碍表型。即使是短期的HS也会扰乱Tregs的长期代谢能力和功能，进而可能对自身免疫有重要影响。
研究人员向人Tregs和CFSE标记的Teff共同培养体系中添加40 mM NaCl提高盐浓度以模仿HS饮食中增加的生理性Na+浓度，结果显示Tregs的抑制能力受到了抑制，IFN-g分泌增加，增殖较高，表明HS暴露重编程Tregs，体外培养72h后RNA-seq结合从不同自身免疫性疾病患者分离的Tregs的RNA-seq相比较发现，GSEA显示IFN-g反应通路上调，表明HS环境中的Tregs与身免疫性疾病患者分离的Tregs特征相似，具有Th1样特征，且体外培养6h后早期特征更明显，IFN-g/IL-10比例增加，线粒体功能相关基因上调。单细胞RNA-seq显示丙酮酸代谢和三羧酸（TCA）循环的关键节点被下调，尿素循环上调。TCA循环中，琥珀酸脱氢酶（SDH）、苹果酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶改变，SDH受到抑制导致琥珀酸盐积累，减少通过ETC的电子通道使得OXPHOS能力下调。GSEA显示OXPHOS通路下调，液相色谱-质谱也检测到琥珀酸盐含量上升、富马酸盐上升，可能和尿素循环上升有关。以上结果表明在HS暴露早期时间点，Tregs免疫代谢已经严重失调。进一步耗氧率（OCR）评估发现在72或24h HS暴露后，Treg的最大呼吸量明显减少，ATP生产也显著降低，TMRE信号降低表明膜电位受损。各项分析表明，HS严重干扰了Tregs线粒体的呼吸。
接着研究人员对Tregs功能进行了研究，发现HS暴露后Foxp3显著下调，IL-10、CTLA-4上调，IL-2-STAT5通路受阻，体内也发现HS摄入的志愿者Tregs中的IL-10明显降低，同时HS暴露的Treg也未能抑制小鼠EAE模型或xGvHD模型的疾病发展。此外，HS条件下培养会导致CD4+ T细胞间Na+含量增加，也会影响ETC复合物II的活性以及复合物II/III的功能，该抑制活性可被Na+/Ca2+ 交换器抑制剂逆转，在Tregs中也观察到了相似的表型，表明线粒体中Na+的流入介导了HS诱导的对Tregs中ETC的影响，可能是HS暴露的人Tregs的免疫代谢紊乱和功能障碍的关键。
总的来说，本研究发现细胞外的高盐（HS）暴露使细胞内的Na+增加，通过干扰ETC进而扰乱了线粒体的呼吸。HS或复合体III阻断的代谢紊乱显著诱发了Tregs的促炎症特征和Foxp3下调，导致体外和体内的长期功能障碍。HS诱导的效果可以通过抑制线粒体Na+/Ca2+交换器而逆转。
原文地址：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.01.009
参考文献
1. Kleinewietfeld, M., and Hafler, D.A. (2014). Regulatory T cells in autoim- mune neuroinflammation.Immunol. Rev. 259, 231–244.
2. Hatzioannou, A., Boumpas, A., Papadopoulou, M., Papafragkos, I., Varveri, A., Alissafi, T., and Verginis, P. (2021). Regulatory T cells in auto- immunity and cancer: a duplicitous lifestyle. Front. Immunol.12, 731947.
3. Mu€ller, D.N., Wilck, N., Haase, S., Kleinewietfeld, M., and Linker, R.A. (2019). Sodium in the microenvironment regulates immune responses and tissue homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 19, 243–254.
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