3月30日，东南大学和中大医院双聘教授高山团队在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志（PNAS,《美国科学院院报》）在线发表题为Epitranscriptic Regulation of HRAS by N6-methyladenosine Drives Tumor Progression的研究论文，为靶向Ras的治疗提供了新的理论基础和策略。东南大学生科院联培博士后潘永柏和东南大学医学院博士后顾殷敏为该论文的共同第一作者，高山教授为该论文的通讯作者。

据介绍，Ras家族蛋白（K-Ras、N-Ras和H-Ras）属于小GTP酶蛋白家族成员，是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，其由KRAS、NRAS和HRAS基因所编码。Ras蛋白主要定位于细胞膜内侧，传递表皮生长因子等胞外信号到细胞内，广泛参与细胞的生长、分化及肿瘤的发生与发展。其与GTP结合时为活化状态，而与GDP结合时则为非活化状态。在大约三分之一的人类癌症中，Ras的单个点突变（例如G12V、G13D或Q61L）使其优先与GTP结合而持续处于活化状态，导致肿瘤的发生与发展。

过去几十年，针对Ras的研究主要聚焦于其基因组突变、蛋白稳定性调控，从而影响肿瘤的分子机制。然而，RAS基因在转录后水平上的调控仍不清楚。表观转录组学是指转录后的RNA调控方式。其中之一就是碱基的转录后修饰，由特定的RNA修饰酶介导，在基因表达调控中发挥关键作用。m6A是真核生物RNA上最主要的转录后修饰，在生理过程中起着重要作用，其失调与包括癌症在内的各种疾病相关，而RAS基因家族是否具有m6A修饰，以及m6A如何调控RAS基因的命运仍然不清楚。

图1：m6A修饰HRAS调控分子命运和肿瘤细胞命运模式图

该工作首先基于30例癌症病人的meRIP测序数据，构建了较为全面的差异m6A修饰基因图谱。基于该图谱，研究人员关注到HRAS基因在多种癌症的癌组织比癌旁组织具有更高水平的m6A修饰，但在KRAS和NRAS基因上没有观察到明显的m6A修饰。进一步，研究人员鉴定到HRAS的3’非编码区存在3个m6A修饰位点，并主要受去甲基化酶FTO调控，以及被YTHDF1蛋白阅读从而提高H-Ras蛋白表达，促进肿瘤细胞增殖和转移。为了明确这3个m6A修饰位点的功能，研究人员使用dCas13b-FTO和dCas13b-ALKBH5去甲基化系统，特异性去除HRAS的m6A修饰后，发现H-Ras蛋白表达受到抑制，并降低了肿瘤细胞增殖和转移的能力（图1）。最后，研究人员通过TCGA数据及组织芯片，发现在多种肿瘤中高表达HRAS与低表达FTO以及高表达YTHDF1具有显著的相关性。总结来说，此项工作将HRAS的具体m6A修饰位点与肿瘤的发生发展联系起来，为靶向Ras的治疗提供新的理论基础和策略。（编辑刘敏 编审程守勤）