来源：博药

近日，默沙东披露了PCSK9抑制剂MK-0616治疗成人高胆固醇血症患者的 2b 期临床试验的积极结果。结果显示，4个剂量组（6mg，12mg，18mg，30mg）治疗8周后LDL-C的降低幅度从41.2%至 60.9 %，且临床耐受性表现良好。基于此，默沙东计划于今年下半年启动 III 期关键研究。

图片来源：默沙东官网

MK-0616是一款三环、口服可利用的小分子PCSK9抑制剂。PCSK9领域，此前已有两款单抗和一款siRNA疗法获批上市，而口服小分子PCSK9抑制剂在可及性和成本方面具有优势，有望进一步冲击由他汀类药物把持的降胆药物市场。

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降脂新希望——PCSK9抑制剂

心血管疾病（CVD）是全球第一大致死疾病，约占全球死亡总人数的 30% 。其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）又是导致死亡的主要原因。ASCVD的发生涉及多个风险因素，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）或胆固醇升高为特点的血脂异常是重要危险因素，降低LDL-c水平，可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。

目前，他汀类药物是血脂控制的一线临床药物，该类药物通过阻断胆固醇合成，实现强效的降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）。作为该类药物BIC的阿托伐他汀(立普妥)曾多年霸占药王宝座，截至目前全球累计销售额约2000亿美元。

然而，他汀类药物治疗与不良副作用相关，包括他汀类药物相关肌肉症状、肝毒性、发生2型糖尿病的可能性和出血性卒中风险。此外，约50%使用他汀类药物的个体无法将其LDL-C水平降低至预期水平。

近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9) 抑制剂为各类难治性高胆固醇血症患者的治疗和极高危ASCVD患者的血脂管理提供了新的希望。

与他汀类阻断胆固醇合成不同，PCSK9抑制剂通过降解LDL-C来调控血脂。

2007年，安进科学家首次披露其解析PCSK9的晶体结构，并证实PCSK9可通过与低密度脂蛋白受体的紧密结合发挥作用。随后再生元科学家开发的REGN727/SAR236553(阿利西尤单抗)也很快披露早期临床数据。

数据显示，PCSK9单抗单药治疗可使 LDL-C 水平降低50-55%，在他汀类药物不耐受的患者中报告了相似的降低；与其他降脂治疗（如他汀类药物或依折麦布）联用可进一步适度降低 LDL-C 水平。

PCSK9抑制剂为降低LDL-C提供了全新的治疗模式，被视为继他汀类之后血脂调节药领域的重大进步。

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挑战他汀地位，10亿美元品种已诞生

目前，全球共上市3款PCSK9抑制剂，包括两款单抗及一款小核酸药物。

表1. 全球已上市的PCSK9抑制剂

数据来源：药智全球药物数据库

依洛尤单抗（Evolocumab）由安进/安斯泰来开发，2015年3月首次在日本获批，7月在欧洲获批，用于遗传性高胆固醇血症的患者或高危ASCVD患者，尤其是对他汀类药物不耐受或对高强度他汀类药物反应不佳的患者。

阿利西尤单抗（Alirocumab）由再生元/赛诺菲开发，由于赛诺菲使用了一张优先审评券，该药于2015年7月被美国FDA批准上市，早于安进的依洛尤单抗，两款单抗获批适应症相似。

2021年，依洛尤单抗销售收入11.17 亿美元，率先迈入重磅炸弹药物行列。2022年销售额继续增长，达到 12.96 亿美元。再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗2022 实现营收4.67 亿美元，销售额和增长速度都不及依洛尤单抗。

这两款单抗用药方式均为每两周皮下注射一次，对于需要长期用药的慢病患者来说，给药便利性受到挑战。

而Alnylam/诺华开发的Inclisiran （Leqvio）可实现长效给药（前 3 个月完成 2 次注射后，每半年打一针），降低了患者的用药频率，可极大提高患者用药便利性。

Inclisiran是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA 基因疗法 ，于2020年12月在欧盟首次获批，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。

凭借优异的临床优势，Inclisiran在2022 年销售额为 1.12 亿美元。诺华认为Inclisiran 与沙库巴曲+缬沙坦（Entresto）放量速度基本一致，而后者 2022 全年销售额已达 46.44 亿美元，有望成为诺华的下一个核心增长点。

在中国，依洛尤单抗和阿利西尤单抗先后于2018、2019年获批上市，Inclisiran也于2022年年底提交了上市申请，并且早在2021年就通过博鳌乐城先进医疗示范区的相关政策，在海南省多家医院提前被患者使用。

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口服PCSK9抑制剂展现潜力

随着这三款新药上市，全球PCSK9抑制剂开发热度空前高涨。根据药智全球药物数据库，全球在研的PCSK9抑制剂药物有40多款，包括抗体、小干扰RNA（SiRNA）、口服的反义寡核苷酸（ASO）、基因编辑、多肽类小分子和疫苗等多种药物形式。

表2. 临床阶段的PCSK9抑制剂（部分）

数据来源：药智全球药物数据库

血脂控制是一个长期的过程，对于患者来说给药便利性至关重要。已上市的三款PCSK9抑制剂均为皮下注射型，使用多有不便，在口服给药且性价比极高的他汀药物面前竞争力有限。故开发新型口服PCSK9抑制剂成为热点。

截至目前，全球已有多款口服的PCSK9抑制剂进入临床阶段，进展较快的包括默沙东的MK-0616、诺和诺德的NN-6435、阿斯利康的AZD-8233，以及西威埃医药CVI-LM001等。

MK-0616是由默沙东研发的一款口服剂型的PCSK9抑制剂，是一种可通过消化道吸收的合成小分子环状肽类，可阻断PCSK9和LDL-R的结合。几天前默沙东刚公布了 2b 期临床试验积极结果，即文章开头部分所述。

NN-6435（NNC0385-0434）是另一种小分子多肽PCSK9抑制剂，由诺和诺德开发，目前正在全球开展1期和2期临床试验。 

AZD8233（ION-863633）是 AstraZeneca/ Ionis 开发的一款的可口服的反义寡核苷酸 (ASO)，可有效靶向肝细胞中的 PCSK9 mRNA，防止 PCSK9 的合成。其皮下给药剂型正处于 II 期临床阶段，口服给药剂型也在开发中。

近年来国内药企的PCSK9项目也进展迅速。在单抗方面，进展最快的是信达生物的托莱西单抗，已于2022年6月向CDE提交上市申请。此外，君实生物的昂戈瑞西单抗（JS-002）、恒瑞医药的recaticimab（SHR-1209）以及康方生物/东瑞制药伊努西单抗（AK102）都已处于3期临床。

在小分子PCSK9抑制剂方面，西威埃医药的口服CVI-LM001和中科院上海药物研究所的DC371739进展较快。

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结语

目前已上市的PCSK9抑制剂证明了该靶点在降脂方面的优势，为难治高脂血症和家族性高胆固醇血症带来了治疗希望。但由于价格和临床可及性等因素，并未得到临床广泛使用。

小分子PCSK9抑制剂具有稳定性好、生产成本更低、患者依从性高等优点，如果能顺利获批上市，或将进一步扩大PCSK9抑制剂使用范围，改变降脂药物市场格局。

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