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技术提升,免疫“加权”,肺癌放疗逐步跃进

日期: 来源:医学界肿瘤频道收集编辑:医学界肿瘤频道
*仅供医学专业人士阅读参考

同济大学附属上海市肺科医院许亚萍教授盘点2022非小细胞肺癌放疗进展


撰文 | 乌龙茶


2023年伊始,医学界传媒联合同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队共同举办“肺”同寻常-2022肺癌年度盘点会议,就肺癌诊疗的新进展和趋势进行分享。


周彩存教授在开场致辞中指出,肺癌是我国最常见的恶性肿瘤,发病率、死亡率居高不下。肺癌诊疗是提高恶性肿瘤总体生存预后的重要抓手之一。既往肺癌的治疗效果差,5年生存率低。得益于肺癌诊疗技术的发展,靶向治疗、免疫治疗延长了患者的生存期,也给其他癌种患者提供了治疗模板。除了临床诊疗的进步,转化研究为克服耐药机制、罕见靶点诊疗提供了方向。希望通过本次会议交流,促进肺癌诊疗水平的提高,将肺癌诊疗最新的成果应用于临床。



同济大学附属上海市肺科医院许亚萍教授带来2022年非小细胞肺癌(NSCLC)放疗领域年度进展的专题报告,就放疗技术革新和放疗联合方案的探索给NSCLC诊疗带来的变化进行了分享。



放疗新技术改善NSCLC患者预后


许亚萍教授指出,N0、N1期的NSCLC患者术后放疗未延长患者生存,而N2期NSCLC患者术后放疗的不良反应可能抵消了患者益处。随着放疗技术的进步,3维适形放射治疗、调强放疗等广泛应用于临床,NSCLC放疗的疗效和不良反应也发生了变化。Lung ART研究探索了完全切除N2期NSCLC采用3维适形放射治疗行术后放疗vs无放疗的疗效差异,主要终点为研究者评估的无病生存期(DFS)。结果显示,术后放疗并未改善患者DFS,且术后放疗组因心肺毒性或其他治疗相关的毒性反应而导致死亡的患者更多,因此,该研究不推荐术后放疗作为N2期NSCLC患者术后的常规推荐。但该研究局控率有所提高,因此,对于那些可能出现局部复发的患者,比如淋巴结清扫不充分、安全切缘不足够、高组淋巴结阳性的患者,放疗或许仍然可以应用。


英国一项关于I-III期NSCLC患者放疗剂量分割方案的回顾性研究显示,常规分割与中度低分割放疗相比,总生存期(OS)获益更明显。


常规分割与中度低分割放疗治疗I-III期NSCLC的OS获益

LUSTRE研究对比了立体定向放疗(SBRT)与大分割常规放疗(CRT)治疗无法手术I期NSCLC的疗效。虽然结果显示SBRT组的3年局部控制(LC)率为87.6%,CRT组为81.2%,无明显差异, DFS、OS两组相比较也未观察到明显差异。但该研究证实了SBRT对中央型、周围型I期NSCLC的疗效和安全性。


脑转移是NSCLC常见的转移方式,通常使用全脑放疗。一项法国的回顾性研究显示,多次分割立体定向放疗NSCLC脑转移6个月、1年、2年的LC率分别为95.70%、90.70%、87.9%,放射性坏死(RN)率分别为6.3%、15.4%、18.1%,且GTVDmin≥27.4Gy的1年LC率高于GTVDmin<27.4Gy(95.3%vs75.1%)。


多次分割放疗的LV率、RN率以及不同GTVD的LC率差异


最近的一项荟萃分析显示,对于可切除脑转移瘤的患者,术前分次立体定向放射治疗(FSRT)与术后立体定向放射治疗(SRS)/FSRT的12个月OS率无显著差异,且耐受性良好,是术后SRS/FSRT的有效替代。


12个月OS率及复合终点累计发生率


2022年美国放射肿瘤学会(ASTRO)脑转移指南更新,有1~4个脑转移灶和ECOG评分0至2的患者:强烈推荐使用SRS;有5~10个脑转移灶且ECOG评分0至2的患者:有条件地推荐使用SRS;有占位效应和/或较大肿瘤的患者,建议与神经外科共同开展多学科讨论以考虑手术切除;有症状的脑转移患者:强烈建议进行前期局部治疗(放疗和/或手术);计划切除脑转移瘤患者:有条件地推荐术前SRS治疗作为术后SRS的潜在替代方案;已手术的脑转移瘤患者:强烈建议采用SRS或WBRT以提高颅内控制率;已手术的寡转移的脑转移瘤患者:SRS优于WBRT,以更好的保护神经认知功能和提高患者的生活质量。适合接受有效全身治疗的无症状脑转移患者:有条件地推荐进行多学科和以患者为中心的决策讨论,以确定是否可以安全地推迟局部治疗;接受全脑放疗的、预后良好的脑转移患者:强烈建议在适当的时候采用海马保护(HA)策略以保留记忆功能,同时添加美金刚以延缓神经认知功能的衰退;预后不良的脑转移患者:应考虑仅给予支持治疗,而不考虑WBRT,该人群的合理选择包括姑息治疗或临终关怀,或针对症状性脑转移的短程WBRT。


放疗联合TKI,疗效能否更上一层楼?

一项迄今为止规模最大的回顾性多中心研究显示,TKI单药对比TKI联合放疗治疗新发/进展中脑转移EGFR/ALK阳性NSCLC疗效上没有明显差异。许亚萍教授指出,该研究显示推迟放疗对于接受有效全身性系统治疗的患者来说是安全的。


TKI联合放疗vs TKI单药的疾病进展时间和治疗失败时间


放疗联合免疫,NSCLC疗效提升新希望


一项基于FDA数据库的大规模回顾性汇总分析显示,在16835例接受过免疫治疗的患者中,放疗联合免疫治疗并不显著增加安全性事件的发生率。这项研究证实了免疫联合放疗的安全性。


PACIFIC研究


PACIFIC研究是探索III期NSCLC患者CRT后使用度伐利尤单抗疗效及安全性的研究。最新研究数据显示,度伐利尤单抗组vs安慰剂组的OS为47.5个月vs29.1个月,PFS为16.9个月vs5.6个月。亚组分析结果显示,对于IIIB期、鳞癌、PD-L1表达水平<25%的患者,OS获益趋势并不显著。


Beyond PACIFIC研究使用回顾性分析,对局部晚期不可切除的NSCLC患者完成CRT后进行分组,分别为CRT+度伐利尤单抗和仅CRT组。结果显示,PD-L1 TPS<1%人群中CRT+度伐利尤单抗组vs仅CRT组的OS为32.6个月vs27.5个月(HR=0.76,P=0.4)。


Beyond PACIFIC研究生存数据


许教授指出,本研究提示CRT后度伐利尤单抗巩固治疗能显著改善PD-L1 TPS≥1%的OS。


GEMSTONE-301研究


GEMSTONE-301研究重复验证了PACIFIC研究的模式,同步放化疗(cCRT)、序贯放化疗(sCRT)后免疫巩固治疗延长了患者的PFS。舒格利单抗vs 安慰剂的mPFS为9.0个月vs5.8个月,OS数据目前尚未成熟。亚组分析提示,sCRT患者、鳞癌患者、IIIB期患者使用舒格利单抗巩固治疗均有显著的PFS获益趋势。 


GEMSTONE-301研究数据


COAST研究


COAST研究评估了度伐利尤单抗或联合Oleclumab(CD73单抗)或Monalizumab(抗NKG2A单抗)巩固治疗CRT后III期不可切除NSCLC的疗效。研究主要终点是研究者评估的ORR。


度伐利尤单抗单药vs 度伐利尤单抗联合Oleclumab vs度伐利尤单抗联合Monalizumab的ORR率分别为17.9% vs 30% vs 35.5%,mPFS分别为6.3个月 vs NR vs 15.1个月。该研究显示,联合治疗组相比度伐利尤单抗单药的ORR、PFS均有提升,但仍需III期临床研究数据验证。


COAST研究各组PFS趋势


DETERRED研究


DETERRED研究是探索阿替利珠单抗联合CRT治疗不可切除NSCLC的II期临床研究。该研究两部分,第一部分为CRT后使用化疗+阿替利珠单抗(1200mg,q3w,2周期)巩固治疗,转为阿替利珠单抗维持(1200mg,q3w 1年);第二部分为CRT后使用CRT联合阿替利珠单抗(q3w),随后使用化疗+阿替利珠单抗(1200mg,q3w,2周期),转为阿替利珠单抗维持(1200mg,q3w,1年)。


DETERRED研究设计


DETERRED研究最终结果显示,第1部分vs 第2部分的mPFS分别为18.9个月vs15.1个月,mOS分别为26.5个月vs NA。


DETERRED研究第1部分vs 第2部分的PFS和OS趋势


亚组分析显示,PD-L1<1%的患者mPFS为11个月,OS为26.5个月;PD-L1≥1%的患者mPFS为27.4个月,OS未达到。


DETERRED研究PD-L1<1%和PD-L1≥1%亚组的OS和PFS趋势


KEYNOTE-799研究


KEYNOTE-799研究公布了2年随访的数据。帕博利珠单抗同步CRT治疗不可切除局部晚期NSCLC的mPFS达到30.6个月以上,而≥3级肺炎发生率≤10%。


免疫联合化疗诱导治疗后进行根治性放化疗


2022世界肺癌大会(WCLC)上公布的研究显示(摘要号EP05),在根治性放化疗前免疫联合化疗诱导治疗III期不可切除大肿瘤患者的1年OS率和PFS率分别为96.3%和81.5%,2年OS率和PFS率分别为80%和46.7%,mOS尚未达到,mPFS为30.6个月;免疫联合化疗诱导治疗的ORR为54.8%,免疫联合化疗诱导治疗后继续放化疗ORR为93.5%。


KEYNOTE-867研究


KEYNOTE-867研究正在进行中,探索未切除I期或II期NSCLC患者SBRT联合/不联合帕博利珠单抗的疗效。


总结


总的来说,随着放疗技术的提升,肺癌放疗已经走向更精准化,并逐渐改变患者的预后。此外,放疗与免疫治疗的搭档可谓遍地开花,为更多患者带来长生存的可能。   


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