分享一篇俄罗斯团队在Computers in Biology and Medicine（IF 6.698)发表的网络药理学研究论文：Uncovering the anti-angiogenic effect of semisynthetic triterpenoid CDDO-Im on HUVECs by an integrated network pharmacology approach。

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摘要

目的：揭示半合成三萜CDDO-Im抗血管生成活性的分子机制。

材料和方法：通过对CDDO-Im处理的人血管内皮细胞（HUVECs）（GSE71622）的cDNA微阵列数据的重新分析，对揭示的差异表达基因（DEG）进行功能注释，并对其共表达进行分析，确定CDDO-Im在HUVECs中调控的关键过程。进一步进行Venn图分析，以揭示共同的DEG，即对CDDO-Im敏感并参与血管生成调节的基因。基于连通图（CMAP)/化学信息学分析和化学蛋白质组学数据，获得了CDDO-Im可能的蛋白质靶点列表，从中确定了与血管生成相关调节蛋白最相关的蛋白质。最后，通过分子对接和文本挖掘方法验证了识别的靶标。

关键发现：CDDO-Im在HUVEC中的作用可分为两个主要阶段：短暂的早期阶段（0.5–3小时），由外源性应激诱导的急性FOXD1/CEBPA/JUNB调节促血管生成反应，以及第二个抗血管生成步骤（6–24小时），大量抑制各种血管生成相关过程，同时激活细胞保护机制。我们的分析表明，CDDO-Im的抗血管生成活性是由其抑制PLAT、ETS1、A2M、SPAG9、RASGRP3、FBXO32、GCNT1和HDGFRP3的表达及其与EGFR、mTOR、NOS2、HSP90AA1、MDM2、SYK、IRF3、ATR和KIF14的直接相互作用介导的。

意义：我们的发现为理解含氰烯酮三萜类化合物抗血管生成活性的分子机制提供了宝贵的见解，并揭示了一系列新的有前途的治疗靶点，以控制病理性新生血管。

一、化合物结构

二、材料与方法

2.1.转录组数据收集和差异表达分析

从GEO数据库获得基因表达谱GSE71622（CDDO-Im处理的HUVEC（200nM；0.5、1、3、6和24小时）与未处理的HUVE）。为了分析具有促血管生成表型的HUVEC的基因表达谱，从GEO中检索了GSE19098（VEGF处理的HUVECs与对照）、GSE133795（过表达嘌呤能P2Y2受体的HUVECs与对照）和GSE108384（过表达转录因子TFEB的HUVECs与对照）数据集。然后，使用GEO2R工具计算上述组中基因平均表达值之间的倍数变化。p<0.05和|Fold Change|>1.5被鉴定为差异表达基因（DEG），用于进一步分析。

2.2.功能富集分析

使用Cytoscape 3.7.2中的ClueGO 2.5.7插件对DEG进行功能富集分析。GO（BP）、KEGG、REACTOME和Wikipath的被用于执行基因的功能注释。

为了整合在同一路径特定模块中使用不同数据库获得的相似通路，使用了GO术语融合。GO树间隔从5到8，每个簇的最小基因数设置为3。使用经Bonferroni方法校正的双侧超几何检验检测通路的富集性。分析中只包括p值<0.05的显著富集项。使用kappa统计（kappa评分≥0.4）对揭示的通路进行功能分组。使用ToppFun工具对与HUVEC促血管生成表型相关的CDDO-Im敏感关键基因进行通路分析。

2.3.时间进程分析

使用集成到STEM 1.3.11工具中的Short Time-series Expression Miner （STEM）算法识别共表达DEG的模块，设置如下：maximum number of model profiles = 25; maximum unit change in model profiles between

2.4.基因关联网络的构建

基于STRING数据库，以置信分数>0.7构建基因关联网络。使用Cytoscape 3.7.2进一步可视化构建的网络。使用NetworkAnalyzer插件分析网络拓扑；使用Morpheus平台在热图矩阵中可视化DEG的度中心值。

2.5.共表达DEG的启动子分析

为了预测可能参与DEG表达调控的转录因子，根据TRANSFAC、Jaspar、Encode、Swissreglon和Home数据库中存储的数据，使用iRegulon插件对其启动子内的顺式调控元件进行分析。DEG被上传到iRegulon，并使用以下设置进行分析：motif collection: 10K(9713 PWMs); track collection: 1120 ChIP-seq tracks (ENCODE raw signals); putative regulatory region: 10 kb centered around TSS; minimum identity between orthologous genes: 0.05; maximum FDR on motif similarity: 0.001. 选择标准化富集分数（NES）>3的已揭示转录因子进行进一步分析。为了检测可能的调节关系，对预测的转录因子与其下游基因之间的基因表达谱的所有成对比较计算皮尔逊相关系数；皮尔逊相关系数r＞0.9被设为阈值。

2.6.连接性图（CMap）分析

将用CDDO-Im处理6小时和24小时的HUVEC中识别到的前150个上调和下调DEG上传到CMap工具，使用L1000分析，获得了对转录组显示与CDDO-Im类似效果的靶向注释药物列表。以tau评分≥98为特征的所揭示药物的蛋白质靶点预测为CDDO-Im的潜在靶标，并进一步用于网络药理学分析。

2.7.通过化学信息学方法预测CDDO-Im的蛋白质靶标

CDDO-Im的二维化学结构被上传到Polypharmacology Browser 2.0，然后根据CDDO-Im和已知靶标的化合物之间的结构相似性识别其蛋白质靶标。CDDO-Im的预测蛋白靶标进一步用于网络药理学分析。

2.8.网络药理学分析

第一步，从三个独立来源收集CDDO-Im的潜在蛋白靶点，包括CMAP分析数据、通过化学信息学方法预测的靶点、以及Yore等人先前使用化学蛋白质组学揭示的TP-304（CDDO-Im的生物素化类似物）的前50个蛋白质靶点。第二步，基于多方面数据构建CDDO-Im潜在的血管生成相关调节酶集：CDDO-Im处理的HUVEC在时间点6小时和24小时所揭示的血管生成相关通路中富集的DEG（见2.2节），CDDO-Im调控HUVECs早期促血管生成阶段的靶基因对应的转录因子（见第2.5节），与HUVEC促血管生成表型相关的CDDO-Im敏感基因列表（见第2.1节）。第三步，将CDDO-Im的每个预测靶点引入CDDO-Im易感血管生成相关调节酶集中，使用STRING数据库构建基因关联网络（置信度评分>0.7），随后识别网络中CDDO-Im预测靶点的第一和第二邻居的数量。选择与血管生成的调控最相关的前30个靶点进行进一步研究。

2.9.分子对接

使用Autodock Vina进行CDDO-Im与ATM、ATR、CNR1、EGFR、ESR1、HSP90AA1、IKBK、IRF3、KIF14、MDM2、MTOR、NOS2、NR3C1、NR3C3、NR3C4、PIK3CA、PPARG、PTGS2、PTPN1、RELA、SIRT1和SYK的对接。从RCSB蛋白质数据库下载上述蛋白质的晶体结构，并从下载的PDB结构中提取共结晶配体，然后使用AutoDock Tools 1.5.6将极性氢和Gasteiger电荷添加到蛋白质结构中。最后，选择具有最优结合能量的构象来分析CDDO-Im与蛋白质之间的相互作用。使用BIOVIA Discovery Studio导入并分析所获得的对接结果。使用LigPlot+1.4.5分析蛋白质-配体相互作用的2D图。

2.10.文本挖掘分析

使用GenCLiP3工具在PubMed摘要的相同句子中搜索感兴趣基因与各种血管生成相关术语的共现性，设置如下：影响因子：0–50；出版年份：1980年至2021。结果使用Circos可视化。

3.结果

3.1. CDDO-Im对HUVEC转录组的时间依赖性影响

为了了解CDDO-Im抗血管生成活性的机制，评估了细胞与无毒浓度（200nM）的CDDO-Im孵育0.5、1、3、6和24小时所诱导的HUVEC转录组的变化（图2-4）。

如图3所示，在30分钟时观察到的细胞对CDDO-Im的反应涉及许多的变化通路，其中包括与新生血管形成相关的功能组簇，包括管形态发生、血管生成、VEGF信号通路、上皮细胞和间充质细胞的分化等（图3A，用绿线标记的通路）。应注意，大多数揭示的血管生成相关通路主要由上调的DEG富集，这表明CDDO-Im在治疗早期刺激HUVEC促血管生成反应的能力。在时间点1小时，也检测到上调的DEG对血管生成相关功能组的类似富集，其中富集在诸如淋巴管生成、循环系统发育、心脏上皮到间质转化、上皮细胞分化等通路（图3B）。治疗时间进一步增加至3小时导致血管生成相关通路的含量发生明显变化，如图4A所示。与早期时间点相比，这些术语中涉及的下调DEG的比例显著增加，这可能表明CDDO-Im的促血管生成作用逐渐消失。事实上，在6小时和24小时发现的DEG的功能分析显示，在新生血管相关通路中富集的下调基因占总优势（图4B和C），这与先前发现的CDDO-Im阻断HUVEC体外管形成的能力和一系列小鼠模型中的血管生成一致。

图2. CDDO-Im对HUVEC转录组的影响。用CDDO-Im（200nM）处理的HUVEC与未处理的样品之间的DEG数量（p＜0.05）,在不同时间点的数据。

图3.CDDO-Im处理30分钟（A）和1小时（B）的HUVEC中检测到的DEG的功能分析。使用Cytoscape中的ClueGO插件对与GO（BP）、KEGG、REACTOME和Wikipath相关的通路进行了富集。与相似过程相对应的通路根据其kappa得分在功能上分组到网络中。显示各组最重要通路的名称。节点的大小和颜色分别代表了功能项中的通路富集意义和下调和上调DEG的百分比。网络中仅包括p<0.05的通路。与血管生成相关的功能组用绿色圆圈标记。

图4。CDDO-Im处理3小时（A）、6小时（B）和24小时（C）的HUVEC中检测到的DEG的功能分析。使用Cytoscape中的ClueGO插件对与GO（BP）、KEGG、REACTOME和Wikipath相关的通路进行了富集。与相似过程相对应的通路根据其kappa得分在功能上分组到网络中。显示各组最重要通路的名称。节点的大小和颜色分别代表了功能项中的通路富集意义和下调和上调DEG的百分比。网络中仅包括p<0.05的通路。与血管生成相关的功能组用绿色圆圈标记。

3.2.共表达DEG的分析：聚类、功能注释和启动子分析

为了更清楚地了解CDDO-Im干扰HUVECs过程的网络，并揭示可能的三萜类敏感的主调控因子介导其对血管生成的影响，进一步使用STEM算法对DEGs进行了时间序列聚类。作为这一分析的结果，发现了四个具有统计学意义的共表达DEG簇(图5A)。由于相似的基因表达模式可以表明它们可能参与了相同的细胞过程，因此对所揭示的簇中涉及的DEG进行了功能注释。

只有簇3被发现与血管生成的调节有关(图5A)。该簇涉及的基因的特征是在早期时间点(30分钟，1小时)表达达到峰值，然后下降，这可能表明它们在上述CDDO-Im对HUVEC的早期促血管生成作用中发挥了可能的调节作用(图3)。使用STRING数据库进一步构建这些DEG的基因关联网络，发现它们之间的相互作用很低：只有涉及即刻早期基因(FOS、FosB、JunB、Jund、Egr1、EGR2、EGR3、CEBPA、NR4A1、NR4A2)的模块被鉴定为相互连接，而其他DEG要么在一个小的网络中，要么根本没有邻居(图5B)。基因间连接的稀疏性可以用以下事实来解释：血管生成是一个复杂的多因素过程，与簇3相关的基因可能与血管生成相关网络的不同细胞器相关。此外，对识别的CDDO-Im易感即刻早期基因模块的更详细的启动子分析表明，它们的表达可以由JunB和CEBPA(图5C)控制，这两个转录因子已经出现在即刻早期基因列表(图5B)中，根据已发表的数据，这两个转录因子对CDDO-Im及其类似物敏感。

接下来，为了了解哪些转录因子可以调节血管生成相关簇3中涉及的基因的表达，分析了它们的启动子中的顺式调节元件。进一步获得了能够控制这些基因表达的转录因子列表，并根据它们的归一化富集分数(NES)进行了排序。图5C列出了NES>3的最富集的转录因子。为了检测所揭示的调节子与其目标基因之间可能的调控关系，计算了所有表达模式配对比较的皮尔逊相关系数，并确定两个转录因子FOXD1和CEBPA为簇3中涉及的DEGS的调控因子(图5C和D)。因此，对共表达基因的分析表明，在CDDO-Im治疗的早期阶段，HUVECs中促血管生成基因的激活(图3)可以由FOXD1、CEBPA和JunB调节，这些转录因子具有已知的促血管生成和促进分化的作用。重建的转录因子-靶基因-通路调控网络支持CDDO-Im在HUVECs中的早期促血管生成作用，如图5E所示。

图5。DEG的STEM聚类，其共表达来自簇3的参与血管生成调节的基因。（A） 使用STEM算法和它们参与调节的生物过程计算共表达的DEG的簇。在方框内显示了簇中涉及的DEG的表达谱、它们的数量(在白色圆圈内)和谱的p值(左角)。基于GO（BP）、KEGG、REACTOME通路和Wikipaths数据库中的数据，使用ClueGO工具对共表达DEG进行功能注释。节点的颜色和大小分别表示通路的p值和该通路中包含的DEG的数量。与血管生成相关的通路用绿色圆圈标记。（B） 由簇3中包含的DEG构成的基因关联网络，使用STRING数据库构建（置信度评分>0.7）。（C）可能的转录因子（TF），它可以调节在基因网络中形成独特簇的直接早期基因的表达（由iRegulon工具揭示）。显示了标准化富集分数（NES）>3的TFs。表中绿色区域标记了表明其表达与直接早期基因表达之间高度相关（r>0.8）的TF。构建的调控网络如右图所示。（D） iRegulon工具显示，可能的TFs调节簇3中相关基因的表达。显示了标准化富集分数（NES）>3的TFs。表中绿色区域标记了表明其表达谱与目标DEG表达谱之间高度相关的TF（r>0.8）。右图中的灰色区域表示DEG的表达曲线。（E） 包含TFs和靶基因之间相互连接的调控网络揭示了簇3及其在血管生成相关过程和通路中的参与。

3.3. CDDO-Im对血管生成相关关键基因表达的影响

为了理解CDDO-Im如何调节在血管生成活跃的HUVECs中差异表达的关键促血管生成基因的活性，首先重新分析了三个独立的与新生血管相关的GEO数据集GSE19098、GSE133795和GSE108384，进一步对DEG进行维恩图分析，所有三个分析数据集共有的195个基因被鉴定为促血管生成DEG(图6A)。

接下来，为了揭示在所有分析的数据集中具有相似表达谱特征的血管生成相关基因，对共同DEG进行了层次聚类，最终选择了48个基因，其中包括37个上调和11个下调的DEG(图6B)。

然后，为了了解获得的基因集中哪些基因在血管生成过程中起着关键的调控作用，使用STRING数据库为每个血管生成相关的GEO数据集重建了基因关联网络，然后计算了网络中所选的48个血管生成相关基因中每一个的连接度。图6C所示的热图显示，上调的FBXO32、A2M、BCL2L11、CD40、SPTBN1、SPSB1、CD55、SLC2A13和ETS1以及下调的CEP78可以被认为是HUVEC促血管生成反应的可能的主调控因子，因为它们具有高度的节点连接性。

进一步将鉴定的48个促血管生成基因与CDDO-Im导致的DEG重叠，发现15个基因在三萜类药物处理下表达发生了显著变化，包括上述关键的血管生成相关基因中的6个(FBXO32、SPTBN1、CD55、ETS1、SPSB1、A2M)(图6D)。有趣的是，CDDO-Im被发现逆转了检测到的基因的表达(图6D)，与它们在促血管生成的HUVEC中观察到的表达模式(图6B)相比，这表明所列出的基因的调节可能参与了CDDO-Im的抗血管生成作用。为了验证这一假设，我们计算了每个时间点重建的CDDO-Im相关基因网络中每个已识别基因的连接度，并揭示了FXBO32、PlAT、A2M和GCNT1是与CDDO-Im干扰的HUVEC中DEGs最相关的关键基因(图6E)。之后，重建了包含这些关键基因的在24小时时间的的网络，并检测了它们的第一邻居（图6F），随后是其功能注释(图6G)。分析表明，与泛素依赖蛋白降解、补体激活、凝血、细胞外基质重塑以及转化生长因子-β和β-2-整合素信号通路相关的一些功能基团增加(图6G)。考虑到这些过程与新生血管的紧密联系，结果表明，调控CDDO-Im对已揭示的关键血管生成相关基因的表达可能确实是其抗血管生成作用的基础。

图6 CDDO-Im可调控HUVECs促血管生成表型相关关键基因的表达。(A)促血管生成表型的HUVECs与对照细胞相比差异表达基因的Venn图。(B)热图，说明在分析的数据集中具有类似表达模式(上调或下调)的促血管生成DEG的表达。(C)在使用STRING数据库(置信度分数>0.7)为每个数据集重建的基因关联网络中显示所揭示的促血管生成基因的连接度的热图。(D)CDDO-Im对已识别的促血管生成基因表达的影响的热图。(E)显示CDDO-Im潜在促血管生成基因在与每个分析时间点相关的基因关联网络中的连接度的热图(STRING，置信度分数>0.7)。(F)该网络由最相互关联的CDDO-Im易感促血管生成基因(黄色节点)和它们的第一邻居(白色节点)组成，该网络显示在24 h时间点(STRING，置信度分数>0.7)的基因关联网络中。(G)使用ToppFun工具对图6F中描述的网络进行功能注释(FDR<0.05)。括号中的数字代表了功能中涉及的基因数量。

3.4. CDDO-Im抗血管生成活性相关主要蛋白质靶点的鉴定

为了揭示CDDO-Im与血管生成相关的可能的主要蛋白质靶点，应用了网络药理学方法。第一步，基于三个独立的来源收集了CDDO-Im的可能蛋白质靶点库，包括连接图(Cmap)分析、通过化学信息学方法进行的靶标预测和已发表的化学蛋白质组学数据(图7A)。对CDDO-Im可能靶点的Venn图分析表明，Cmap预测的蛋白质组与化学信息学分析有一些相似之处：6种蛋白质，包括法尼类X(NR1H4)、雄激素(NR3C4)、糖皮质激素(NR3C1)、矿物皮质醇(NR3C2)和孕酮(NR3C3)受体以及环氧合酶2(Ptgs2)是共同的靶标(图7b)。化学蛋白质组学发现的蛋白质与Cmap和化学信息学方法预测的CDDO-Im的可能靶点不重叠(图7b)。根据维恩图分析，CDDO-Im的95个可能的蛋白质靶点被用于进一步的网络药理学分析。

接下来，我们检查从获得的靶标库中哪些蛋白质与血管生成最相关。为了理解这一点，我们从以下三个数据源构建HUVECs中被CDDO-Im干扰的血管生成相关调节蛋白集：(I)与血管生成相关(6和24 h)的三萜类敏感基因(图4)，(II)FOXD1和CEBPA及其在STEM簇3(图5d)中涉及的靶基因，(III)3.3节提到的CDDO-Im-敏感的关键促血管生成基因(图6D)。总共选择了360个基因构成血管生成相关调节蛋白集(图2)。

对CDDO-Im易感血管生成相关基因和预测的CDDO-Im主要靶点的Venn图分析表明，两个分析数据集有六个基因是共同的，包括醛还原酶1(AKR1B1)、转录因子NRF2(NFE2L2)、过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ(PPARG)、环氧合酶2(Ptgs2)、sirtuin1(SIRT1)和脾相关酪氨酸激酶(SYK)(图7C)。

接下来，将CDDO-Im靶标库与血管生成相关的调节蛋白集合并构建相互作用网络，并计算靶标在网络中的第一和第二邻居的数量(图7C)。根据连接度对蛋白质进行排序的结果，确定了与血管生成相关基因联系最紧密的CDDO-Im的前30个可能靶点(图7D)，包括Ptgs2、PPARG、SIRT1和SYK，先前发现它们是CDDO-Im干扰的血管生成调节组的成员(图7C)。

此外，通过分子对接验证CDDO-Im与选定的前30个蛋白质的活性或配体结合部位的结合能力（图8）。

图7。综合的网络药理学分析揭示了CDDO-Im与HUVEC中血管生成相关的调节蛋白集密切相关的可能蛋白质靶点。(A)网络药理分析流程。(B)维恩图，说明由三个独立来源预测的CDDO-Im可能的蛋白质靶标之间的交集。(C)显示与血管生成相关的调节蛋白集相关的CDDO-Im易感基因与CDDO-Im的预测蛋白质靶标之间的重叠的维恩图。(D)预测的CDDO-Im蛋白靶点与HUVECs中CDDO-Im易感的血管生成相关调节蛋白集之间的相互联系。左面板中显示了连接度最高的前30个靶标。被确认为血管生成相关调节蛋白集成员和CDDO-Im可能的主要靶点的节点用红色标记。

图8. 使用分子对接验证CDDO-Im与血管生成相关的主要靶点的结合。(A)从PDB数据库下载并在研究中使用的蛋白质晶体结构清单。ND表示没有数据。与CDDO-Im形成最稳定的复合物的蛋白质的PDB ID用绿色标记。(B)由Autodock Vina计算的显示CDDO-Im与上述蛋白质结合能的热图。(C)分子对接揭示了CDDO-Im与HIT蛋白的结合方式。

3.5.基于文本挖掘的CDDO-Im参与血管生成调控的可能靶点分析

最后，为了验证已识别的CDDO-Im靶点与新生血管的关系，我们分析了揭示的基因/蛋白靶标是否与已发表的科学文献中的血管生成和血管生成相关术语共定位。如图9所示，CDDO-Im的大多数识别靶点都不同程度地参与了血管生成的调节。与这一过程相关的前7个主要调控因子包括CDDO-Im的五个可能的蛋白靶点(EGFR、mTOR、NOS2、HSP90AA1、MDM2)和两个CDDO-Im易感基因(Plat、ETS1)，它们形成了一个核心簇，参与了这种三萜类化合物的抗血管生成机制。文本挖掘分析还揭示了与HUVECs促血管生成表型相关的基因CMBL、FNIP2、SPSB1、TMEM2和TSPAN13(图6B和图C)，这些基因还没有在新生血管领域(图9)进行研究，可以被认为是治疗病理性血管生成的新的血管生成标记物和新的治疗靶点。这些结果独立地证实了CDDO-Im相关分子靶标与新生血管的联系。

图9.CDDO-Im可能的蛋白质靶标与文本挖掘方法确定的PubMed摘要中与血管生成相关的短语的相互联系。使用GenCLiP3工具进行分析。结果由Circos可视化。条带的宽度对应于蛋白质的名称与血管生成相关短语在同一句子中共出现的文章数量。

最后，将生物信息学分析数据结合到CDDO-Im易感蛋白靶基因途径调控网络中，展示了CDDO-Im在HUVEC中的多靶点抗血管生成作用模式(图10)。

图10 CDDO-Im对人血管内皮细胞抗血管生成作用的调控网络

参考文献

Markov AV, Odarenko KV, Ilyina AA, Zenkova MA. Uncovering the anti-angiogenic effect of semisynthetic triterpenoid CDDO-Im on HUVECs by an integrated network pharmacology approach. Comput Biol Med. 2022 Feb;141:105034. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.105034. Epub 2021 Nov 14. PMID: 34802714.

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