日期：
2023-03-07 16:22:39
来源：BioArt收集 编辑：咸姐
撰文 | 咸姐
肿瘤相关巨噬细胞 （TAM ）是肿瘤微环境 （TME ）中最丰富的免疫亚群之一，已被证明可调节免疫抑制性TME的形成，并通过促肿瘤活性损害宿主的抗肿瘤反应。目前，通过靶向细胞因子信号通路和潜在的其他肿瘤微环境因子对TAM进行改造、以赋予其抗肿瘤特性被认为是促进宿主抗肿瘤免疫的一种有力的策略。TAM的功能极化依赖于细胞因子环境，也与TME的代谢背景密切相关【1】 。目前人们已经了解了巨噬细胞对传统刺激的反应所导致的代谢重编程，与白细胞介素(IL-)4和IL-13诱导的选择性活化 (M2) 巨噬细胞相似，促肿瘤TAM可增加脂肪酸摄取和谷氨酰胺代谢，并表现出较高的氧化磷酸化 (OXPHOS) 率，从而驱动促肿瘤表型，支持肿瘤生长；相反，抗肿瘤TAM的代谢变化则与经典活化的 (M1) 巨噬细胞相似（如脂多糖LPS引发的巨噬细胞促炎极化），包括有氧糖酵解增加、氧化代谢减少和三羧酸 (TCA) 循环破坏【2,3】 。但是，代谢机制是否有助于TAM的改造、巨噬细胞是否能够响应代谢应激 （如葡萄糖耗竭、脂质过载和缺氧条件）而发生促炎/抗肿瘤极化都尚不清楚。 CD40 由巨噬细胞和其他抗原呈递细胞（APC）强烈表达，并作为CD40配体（CD40L）的受体发挥作用，CD40L在活化的CD4+ T细胞中大量存在。在巨噬细胞中，激动性抗CD40单克隆抗体激活CD40介导的信号传导可刺激促炎标记基因的表达。此外，用激动性抗CD40单克隆抗体（包括克隆FGK45）治疗荷瘤小鼠，可促使TAM向抗肿瘤表型改造，并诱导巨噬细胞依赖性抗肿瘤反应【4】 。然而，与LPS不同，CD40介导的促炎和抗肿瘤巨噬细胞极化激活的代谢程序却尚不清楚。2023年2月23日，来自瑞士洛桑大学的Ping-Chih Ho 团队在Nature Immunology CD40 signal rewires fatty acid and glutamine metabolism for stimulating macrophage anti-tumorigenic functions 发现CD40的激活触发了脂肪酸氧化(FAO)和谷氨酰胺代谢，从而促进巨噬细胞中促炎基因和抗肿瘤表型的ATP柠檬酸裂解酶依赖的表观遗传重编程，在揭示其机制的同时，也强调了TME代谢环境的预处理是激动性抗CD40单克隆抗体激发抗肿瘤反应的关键先决条件。 本文研究人员分析了CD40刺激下TAM激活和细胞代谢状态，发现激动性抗CD40单克隆抗体（FGK45）能有效抑制黑色素瘤生长，伴随着抗肿瘤基因的表达增强，但降低了TAM中与促肿瘤和组织修复过程相关的基因水平，同时增加了线粒体活性和脂质摄取。然而，一直以来的研究都认为线粒体活性和脂质摄取的增加是巨噬细胞抗炎和促肿瘤激活的代谢特征，这显然与FGK45治疗刺激了TAM的抗肿瘤活性相悖，提示CD40信号可能通过线粒体代谢控制的未知代谢重塑程序触发了促炎和抗肿瘤巨噬细胞极化。 为了解释上述现象，研究人员在葡萄糖存在或不存在的情况下比较了用LPS和FGK45处理的骨髓来源的巨噬细胞 （BMDM ）的相关变化，结果显示，与LPS不同，FGK45刺激增加了BMDM的耗氧率（OCR），并且在葡萄糖缺乏时以葡萄糖非依赖的方式增加BMDM中的胞外酸化率（ECAR）和乳酸盐生成，促进促炎标记基因的表达和促炎细胞因子的产生，而且氧化磷酸化（OXPHOS）的抑制明显削弱了FGK45介导的促炎标记基因的诱导，由此表明CD40信号可重编程一种先前未报道过的OXPHOS依赖性代谢途径，以支持促炎和抗肿瘤巨噬细胞极化。进一步地实验发现，CD40信号是通过脂肪酸氧化（FAO）增强OXPHOS的，当抑制了FAO时，FGK45介导的TAM中的抗肿瘤和促炎标记基因的诱导以及促肿瘤基因的抑制都不会发生。 FAO期间脂肪酸被分解生成乙酰辅酶A（CoA），乙酰CoA进入TCA循环，与草酰乙酸（OAA）反应形成柠檬酸盐。柠檬酸盐可以退出TCA循环，在ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）介导的加工后，作为乙酰CoA供体进行蛋白质乙酰化反应和表观遗传调控。通过进一步实验，研究人员发现CD40信号通过调节FAO来源的乙酰CoA的组蛋白修饰促进促炎激活。与对照相比，在ACLY缺失的BMDM中，FGK45处理后组蛋白乙酰化标记物增加、促炎标记基因和细胞因子产生的上调都消失了；ACLY缺陷骨髓重建的小鼠的TAM表达较低水平的ACLY，可消除FGK45处理引起的抗肿瘤反应，FGK45治疗既没有上调抗肿瘤和促炎症基因，也没有抑制促肿瘤和组织修复过程相关基因的表达。由此表明脂肪酸对CD40信号的响应支持表观遗传重编程，指导巨噬细胞促炎和抗肿瘤极化。 进一步地实验发现，FGK45诱导的乳酸产生也需要OXPHOS和FAO，乳酸的产生与代谢重编程和信号级联驱动CD40介导的巨噬细胞极化有关。LdhA（乳酸脱氢酶A，乳酸生产的限速酶）依赖性乳酸生成是CD40驱动的巨噬细胞极化的重要组成部分，而且FGK45处理无法抑制LdhA敲除小鼠的肿瘤生长，也不能使来源于LdhA敲除小鼠的TAM中的抗肿瘤基因上调以及抑制促肿瘤基因表达。由此表明葡萄糖非依赖性、FAO依赖性乳酸生成对于CD40驱动的巨噬细胞极化至关重要。同样的，CD40驱动的表观遗传重编程也需要LdhA介导的乳酸生成，值得一提的是，乳酸产生是通过促进乙酰CoA的产生而不是通过其他乳酸特异性功能来调节CD40协调的巨噬细胞极化的。深入研究证实CD40信号诱导的葡萄糖非依赖性乳酸生成通过调节NAD+ 与NADH的比例微调OXPHOS，从而促进促炎巨噬细胞极化的表观遗传和功能重编程。而且这是通过CD40信号控制的一个涉及ACLY、MDH1（苹果酸脱氢酶1）和ME1（苹果酸酶）的新代谢网络实现的，该网络将谷氨酰胺代谢用于促进乳酸产生以驱动巨噬细胞极化，而不是使用谷氨酰胺调节乙酰化组蛋白状态。 综上所述，本研究揭示了CD40介导的信号通过重组脂肪酸和谷氨酰胺代谢途径驱动巨噬细胞的促炎/抗肿瘤极化的过程 （图1） 。与之前将FAO和谷氨酰胺代谢与巨噬细胞抗炎激活联系起来的研究相反，本研究表明CD40信号可以协调这些代谢过程，以协调促炎/抗肿瘤极化下的表观遗传重编程；证实谷氨酰胺代谢为乳酸的产生提供养分，乳酸又反过来通过微调NAD+ 与NADH的比例来维持FAO。此外，本研究还证实一些代谢干预，包括靶向LdhA和谷氨酰胺代谢，可以消除由激动性CD40单克隆抗体诱导的抗肿瘤反应，提示未来或许可以通过预先设定TME的代谢环境以激发CD40单克隆抗体更强的抗肿瘤反应。 https://doi.org/10.1038/s41590-023-01430-3 制版人：十一
1. Kowal, J., Kornete, M. & Joyce, J. A. Re-education of macrophages as a therapeutic strategy in cancer. Immunotherapy 2. Huang, S. C. et al. Cell-intrinsic lysosomal lipolysis is essential for alternative activation of macrophages. Nat. Immunol. 4. O’Neill, L. A., Kishton, R. J. & Rathmell, J. A guide to immunometabolism for immunologists. Nat. Rev. Immunol. 【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。